柳叶刀10万人研究：围绝经期激素替代治疗（MHT）增加乳腺癌风险，是否使用需权衡症状控制、保护骨骼、降低心脑血管风险、改善生活质量等获益。
发端七十年：众说纷纭的乳腺癌风险
围绝经期（menopaus）——卵泡消耗殆尽，面对来自促性腺激素的“鼓励”无动于衷，雌孕激素变得稀稀拉拉，不复当年勇——对于一些女性而言可能是一种轻松的转换，甚至还能减少了每个月的麻烦；但对于另外一些女性而言却可能是噩梦的开始。 辗转反侧的不眠之夜里，不但疲劳无处消解，而且身边人还对你心怀怨怼；突如其来的热浪里，不但让你大汗淋漓，脑袋轰隆隆地响，随手抓起纸片扇扇风的样子更是让人困窘；更遑论随之而来的骨质疏松、心血管风险和种种难言之隐……
图 1.1 围绝经期不仅是和“好朋友”说再见[1] 不过，这一切似乎从20世纪40年代开始不再是一个问题——围绝经期激素替代治疗（menopausal hormone therapy）的发端使得饱受围绝经期综合征困扰的阿姨妈妈们见到了希望，雌激素、孕激素，不够我就自己补啊！然而，虽然MHT在1970年以来已经累积了超过6亿人·年的使用量，在20世纪90年代甚至一度风靡，但在21世纪初又突遭冷遇，目前大约有1200万人正在使用。
图 1.2 MHT治疗曾经有过辉煌[2] MHT能缓解种种围绝经期和绝经后期的困窘，大多数女性会在围绝经期开始使用MHT并持续数年。这段时间同样是乳腺癌的高发年龄段，欧美指南推荐尽可能短或限制性地使用这一治疗[3-5]。然而，MHT相关的乳腺癌风险却一直没有个准，许多没用过的女性犹豫不决，用上了的女性却又心慌慌——如何权衡乳腺癌风险和相关的获益？七十年了，该有个答案了！
图 1.3 研究发表于Lancet[2] 最近由乳腺癌激素因素协作组（Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer）主导的荟萃分析[2]给出了答案：除了局部阴道使用雌激素，所有类型的MHT都与乳腺癌的风险增加有关，在停药10多年后这一风险将会持续存在。 这项发表在Lancet的研究纳入了1992-2018年的58项研究、共涉及超过10万名绝经后乳腺癌的女性，其中51%接受过MHT。在这些女性中，平均50岁时绝经并在50岁时开始MHT，目前还在使用MHT的女性平均持续时长为10年，过去使用MHT的女性平均持续时长为7年。 接下来，让我们仔细剖析看图说话，慢慢解读文中的细节。
十万人数据：增加乳腺癌风险实锤了
这项研究指出，总体上而言，MHT使用者的乳腺癌风险比从未使用过MHT女性更高。除了局部阴道使用雌激素之外，所有类型的MHT都与乳腺癌的风险增加有关，乳腺癌风险随着MHT使用时间的延长逐渐增高。
图 2.1 目前/过去使用MHT类型/时间与乳腺癌风险的关系[2]
在目前使用MHT的女性中，即使仅使用了1-4年也会增加乳腺癌的风险，雌-孕激素替代增加60%（RR 1.60， 95%CI 1.52-1.69），仅雌激素替代增加17%（1.17， 1.10-1.26）；如果持续使用5-14年，相应的风险则会几乎翻倍，雌-孕激素替代增加108%（2.08， 2.02-2.15），仅雌激素替代增加33%（1.33， 1.28-1.37）。
图 2.2 首次使用MHT年龄与使用了5-14年时乳腺癌风险的关系[2]
图 2.3 使用MHT类型与使用了5-14年时乳腺癌风险的关系[2]
在使用了5-14年MHT的女性中，仅雌激素替代方案不同类型、口服/透皮给药所增加的风险差异不明显，但局部阴道使用雌激素似乎并没有增加乳腺癌的风险（1.09， 0.97-1.23; p=0.15）。在使用雌-孕激素替代方案中，每日使用孕激素替代的风险比更低频率地使用孕激素替代更高（RR 2.30 vs 1.93）。仅孕激素替代方案和替勃龙（tibolone）治疗会分别增加39%（1.39， 1.11-1.75）和57%（1.57， 1.43-1.72）的乳腺癌风险。
图 2.4 使用了5-14年MHT后不同乳腺癌的风险[2]
在使用了5-14年MHT的女性中，对于某种特定的替代方案，增加的雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的风险比ER阴性乳腺癌更多（1.45 vs 1.25），增加的乳腺小叶癌的风险也比乳腺导管癌更多（1.58 vs 1.25），但局部乳腺癌和侵袭性乳腺癌风险的增加则没有显著的差别（1.31 vs 1.35）。
图 2.5 BMI是影响女性使用MHT后乳腺癌风险的重要因素[2]
在诸多因素之中，唯有体重指数（BMI）会影响女性MHT前后乳腺癌相对风险。在未使用过MHT的女性中，55-64岁之间的10年乳腺癌发病率随着BMI的增长而水涨船高，但在目前正在使用MHT的女性中则没有发现这样的关系。这意味着对于肥胖女性而言，使用MHT所带来的乳腺癌风险的增幅相对较小。 在仅雌激素替代的女性中，苗条女性和肥胖女性的乳腺癌风险增幅差异可达42%（1.52 vs 1.10）；在雌-孕激素替代的女性中，苗条女性和肥胖女性的乳腺癌风险增幅差异更扩大到了71%（2.36 vs 1.65）其中，最主要的风险来源于ER阳性的乳腺癌。
图 2.6 MHT对未来乳腺癌风险有持续的影响[2]
研究最后估计了使用MHT对于后续乳腺癌绝对发病率的影响。研究首先假设在未使用过MHT的体重正常女性中未来20年的乳腺癌风险为6.3%，随后估算了使用5年MHT之后15年间的乳腺癌发病率。 在使用雌激素+每日孕激素替代的女性中，20年的乳腺癌发病率会增加到8.3%，相当于每50人中增加了1例乳腺癌；在使用雌激素+间歇孕激素替代的女性中，20年的乳腺癌发病率会增加到7.7%，相当于每70人中增加了1例乳腺癌；在仅使用雌激素替代的女性中，20年的乳腺癌发病率会增加到6.8%，相当于每200人中增加了1例乳腺癌。 如果使用MHT的时间达到10年，那么相应的风险也会比仅使用5年的女性翻倍，即便停止使用10年，额外的乳腺癌风险依然存在。不过，任何MHT使用不到1年，增加乳腺癌风险都不大。
图 2.7 MHT持续时间较长的女性乳腺癌死亡风险增加[6]
同时发表的通信文章[6]则指出，在百万妇女研究（Million Women Study）中，过去使用MHT持续时间不到5年的女性而言，20年乳腺癌死亡风险并没有显著增加（0.99， 0.91-1.06）；但过去使用MHT持续时间较长，平均使用时长达8年的女性中，未来20年的乳腺癌死亡风险的确会有所增高（1.24， 1.12-1.38; p=0.0005）。 既然围绝经期激素替代治疗这么“危险”，那为什么不赶紧禁止！？
用了莫慌张，用不用还是需要个体化
图 3.1 Joanne Kotsopoulos教授
在研究发表的同时，Lancet同时刊发了来自多伦多大学Joanne Kotsopoulos教授的评论文章[7-9]。文中指出，绝经带来的种种症状和问题与卵巢分泌激素水平的断崖式下降有关，但这却是乳腺癌的保护性危险因素，使用MHT则会使女性保持在绝经前的状态，减少了这一保护作用。 临床医生需要注意到这一研究得出的重要结论，使用更为全面、合理的手段来管理围绝经期的症状，在评估了女性的个体情况之后再作出决定。在决定是否开始MHT时，需要评估的内容包括围绝经期症状的严重程度、乳腺癌风险、心脑血管疾病风险、BMI以及相关的禁忌证。同时，患者个人的意愿也非常重要，医生应该与患者认真而坦率地讨论MHT的风险和获益。对于可能会开始MHT的女性，优选仅雌激素替代的方案，在自然绝经期间开始，并最好仅持续5年。
图 3.2 Janice Rymer博士
英国皇家妇产科学院副院长Janice Rymer对这一研究做出了回应[8，10]。她指出，每个女性在开始MHT之前都必须被告知这一治疗可能会导致乳腺癌风险的小幅上升。不过，每个女性的围绝经期症状不尽相同，有些女性的身心健康、事业、社交和人际关系可能会因为绝经遭受到严重影响。即便如此，有些女性也有可能因为担心MHT相关的乳腺癌风险而踌躇，不愿意寻求支持和建议。对于女性和医生而言，如果MHT带来的保护骨骼和降低心血管风险等益处超过相应的风险，那么她就不应该选择MHT。
图 3.3 Haitham Hamoda博士
英国围绝经期协会主席Haitham Hamoda认为[8，11]，这一研究给出的数据将会有助于医生更好地为女性提供咨询。女性必须通过确切的数据了解MHT相关的乳腺癌风险以及MHT带来的症状控制、改善生活质量MHT相关的骨骼和心血管获益，以此帮助她们做出明智的决定。与此同时，乳腺癌相关的其他生活方式，比如酒精摄入和肥胖也应成为考虑因素，实际上，肥胖对于乳腺癌风险的影响比MHT更大。 围绝经期激素替代治疗增加乳腺癌风险，但也别因噎废食！
参考文献
[1] Monteleone P， Mascagni G， Giannini A， et al. Symptoms of menopause - global prevalence， physiology and implications. Nat Rev Endocrinol. 2018 Apr;14(4)：199-215. doi： 10.1038/nrendo.2017.180.
[2] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk： individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet. Published online August 29， 2019. doi： 10.1016/S0140-6736(19)31709-X.
[3] European Medicines Agency. Guidelines on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women. Accessed at： http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003348.pdf on 2019-09-02.
[4] US Food and Drug Administration. Menopause. Accessed at： http：//www.fda.gov/consumers/womens-health-topics/menopause on 2019-09-02.
[5] National Institute of Clinical Excellence. Menopause： diagnosis and management. Accessed at： https：//www.nice.org.uk/Guidance/NG23 on 2019-09-02.
[6] Beral V， Peto R， Pirie K， et al. Menopausal hormone therapy and 20-year breast cancer mortality. Lancet. Published online August 29， 2019. doi： 10.1016/S0140-6736(19)32033-1.
[7] Kotsopoulos J. Menopausal hormones： definitive evidence for breast cancer. Lancet. Published online August 29， 2019. doi： 10.1016/S0140-6736(19)31901-4.
[8] Roxanne Nelson. Menopausal Hormone Therapy and Breast Cancer Link Confirmed. Medscape. August 29， 2019. Accessed at： https：//www.medscape.com/viewarticle/917439 on 2019-09-03.
[9] AAAS. The Lancet： New analyses of the worldwide epidemiological evidence demonstrate link between different forms of menopausal hormone therapy and breast cancer incidence， and find that some risk persists for many years. EurekAlert！ 29 Aug 2019. Accessed at： https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2019-08/tl-pss082719.php on 2019-09-03.
[10] British Menopause Society. Joint RCOG & BMS statement in response to the Lancet study on HRT use and breast cancer risk. Aug 29 2019. Accessed at： https：//thebms.org.uk/2019/08/joint-rcog-bms-statement-in-response-to-the-lancet-study-on-hrt-use-and-breast-cancer-risk/ on 2019-09-03.
[11] British Menopause Society. BMS response to Lancet paper on the link between different forms of HRT and breast cancer incidence. Aug 29 2019. Accessed at： https：//thebms.org.uk/2019/08/bms-response-to-lancet-paper-on-the-link-between-different-forms-of-hrt-and-breast-cancer-incidence/ on 2019-09-03.