01不应联用？唑来膦酸盐+新辅助化疗乳腺癌OS变差
双膦酸盐类药物能治疗和预防骨质疏松并预防肿瘤骨转移，目前已经作为绝经后和接受卵巢抑制治疗的乳腺癌患者辅助治疗。不过，其背后的具体机制还没有定论，双膦酸盐联合新辅助化疗对患者的影响也还存在一些争论，最近来自NEOZOTAC研究的结果认为，唑来膦酸盐（zoledronic acid， ZA）与新辅助化疗联用可能会使乳腺癌患者的OS变差。研究发表在《Breast Cancer Resserch》。
图 1 研究共纳入了264名患者
这一研究共纳入了264名HER2阴性、II/III期乳腺癌患者，其中39.4%为绝经后患者随机接受标准的6周期新辅助化疗±4mg ZA，每21天重复一次，共重复6个周期。同时还测定了这些患者胰岛素、血糖、胰岛素生长因子-1（IGF-1）和IGF-1受体（IGF-1R）的表达水平。中位随访6.4年，先前发表的研究结果显示，联合ZA的新辅助化疗并不能改善患者的病理学完全缓解（pCR），获得pCR的患者比例为13.3%。
图 2 ZA辅助治疗并未改善患者的OS/DFS
此次进一步报道了其他次要终点结果，发现与未接受ZA治疗的患者相比，联合使用ZA患者的OS反而更差（HR 0.468， 95％CI 0.226-0.967; p=0.040），但无病生存（DFS）在两组之间没有显著差异（0.656 ，0.371-1.160; p=0.147）。亚组分析结果显示，在绝经后妇女中，联合使用ZA患者的OS和DFS与对照组相比均没有显著差异（p=0.120; p=0.159）；在绝经前妇女中，联合使用ZA患者的OS和DFS与对照组相比同样没有显著差异（p=0.565; p=0.152）。此外，新辅助治疗前后肿瘤组织中IGF-1R的表达不能预测生存率，但较低的血清胰岛素水平与DFS改善相关（p=0.014）。
图 3 绝经前/后ZA辅助治疗与OS/DFS均无关系
研究人员指出，之前的研究显示ZA能为绝经后乳腺癌患者带来益处，但此次研究的结果真的让他们大跌眼镜。他们认为，此次研究之所以得出“有害”的结果，可能是由于纳入的患者大多数是绝经前的患者。不过，他们也承认在绝经后妇女中的分析也没有得出“有益”的结果。此次研究主要的意义可能在于再次证明了胰岛素和IGF-1R途径在乳腺癌生长中的重要性，但研究人员不得不承认他们的结果不支持ZA联合乳腺癌患者新辅助化疗。
02谨慎选择！乳房切除术保留乳头复发风险需要评估
乳腺癌的治疗中，除了单纯切除乳房的手术之外，还可以选择保留乳头的乳房切除术（NSM），尽管去除了乳房组织，但保留整个乳头-乳晕复合体（NAC）和乳房周围的皮肤，为后续的乳房重建提供了更多可能，更能改善患者的生活质量。不过，最近来自韩国的研究者指出，这一术式可能会增加局部癌症复发的风险，在选择时需要更为审慎的评估。研究发表在《JAMA Surgery》。
图 4 NSM术中冰冻切片检查
这项研究共纳入了944名浸润性乳腺癌患者，诊断时的平均年龄为43岁，共涉及962个乳房。患者在接受NSM术后立即进行了乳房重建，其中498名接受了辅助化疗，750名接受了辅助内分泌治疗，97名接受了辅助放疗，中位随访时间为85个月，39名患者出现了术后复发，5年累积癌症复发率为3.5％。 分析发现，与复发风险增加独立相关的因素包括，多灶性或多中心乳腺癌（HR 3.309， 95％CI 1.501-7.294; p=0.003）、激素受体阴性/HER2阳性（3.051， 1.194-7.796; p=0.02）、较高的组织学分级（2.641， 1.132-6.160; p=0.03）和广泛导管内成分阳性（3.338， 1.262-8.824; p=0.02）的患者复发风险更高。换言之，这些患者在选择这一手术时候应该谨慎。 所幸39名复发病例均在发现之后接受了广泛的局部切除术，是否出现NAC周围的复发对于患者的无远处转移生存（p=0.95）或总生存（p=0.21）没有显著的影响，术后有无复发患者的10年无远处转移生存率分别为89.3％和94.3％，10年总生存率为分别为100.0％和94.5％。
图 5 NSM术后复发不影响患者预后
研究人员指出，具有复发高危因素的患者，在选择NSM手术的时候应该更为谨慎，谨防NAC附近的残留肿瘤组织导致乳腺癌的局部复发，指南传统上一般也仅建议NAC受累风险较低的患者选择这一术式。研究中是否采用NSM手术主要取决于肿瘤大小和肿瘤-乳晕距离，此外术中冷冻切片检查也被用于确定隐匿性的乳头受累。最后，研究人员则指出，大多数NAC癌症复发患者在接受适当的综合治疗后预后依然良好，随着越来越多的乳腺癌患者接受NSM，NAC癌症复发的预测和决策会得到更多的数据支持。
03 双管齐下！mTORC1/2抑制剂改善乳腺癌患者PFS
激素受体阳性的晚期/转移性乳腺癌患者的内分泌治疗耐药可以通过使用PI3K-mTOR抑制剂来克服，然而仅使用一种mTOR1抑制剂并不能完全抑制肿瘤对内分泌治疗的抵抗。因此，最近的研究就比较了依维莫司（Everolimus）、氟维司群（Fulvestrant）、Vistusertib等mTOR抑制剂联合应用对患者的疗效，发现依维莫司+氟维司群能够延长患者的PFS。研究发表在《JAMA Oncology》。
图 6 研究共设置了4个治疗组
这项2期临床MANTA研究共纳入了来自9个国家的333名平均年龄为63岁的雌激素受体阳性的乳腺癌患者，均在接受芳香酶抑制剂治疗之后进展，出现了对内分泌治疗的耐药。在研究中，67名患者接受单独的氟维司群治疗、103名患者接受氟维司群+每日Vistusertib治疗、98名患者接受氟维司群+间歇Vistusertib治疗、65名患者接受氟维司群+依维莫司治疗。表 1 氟维司群+依维莫司组的PFS最长
结果发现，单独的氟维司组的PFS为5.4个月（95%CI 3.5-9.2个月），氟维司群+每日Vistusertib组的PFS为7.6个月（5.9-9.4个月），氟维司群+间歇Vistusertib组的PFS为8.0个月（5.6-9.9个月），氟维司群+依维莫司组的PFS表现最为出色，为12.3个月（7.7-15.7个月）。各个治疗组之间比较的结果显示，氟维司群+每日/间歇Vistusertib组和单独的氟维司组患者的PFS无显著差异（HR 0.88， 95％CI 0.63-1.24， p=0.46; 0.79， 0.55-1.12， p=0.16）。而氟维司群+依维莫司组的PFS则明显比氟维司群+每日/间歇Vistusertib组和单独的氟维司组更长。
图 8 氟维司群+Vistusertib的疗效不如氟维司群+依维莫司 研究的结果提示，双重mTOR抑制的疗效不如依维莫司对mTORC1的抑制作用。这可能是同时抑制mTORC2导致完全抑制mTORC通路的治疗效果和毒性作用两相平衡的结果，研究不支持在雌激素阳性的乳腺癌患者中进一步评估Vistusertib治疗的作用。不过，正如评论所指出的，这一研究提出了新的问题：在肿瘤治疗中进行mTORC1/2的双重抑制和治疗是否在临床上可行以及这一治疗是否优于单独的mTORC1抑制。
参考文献
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