近日，亚太前列腺协会（APPS）2019年会、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会2019年会暨中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会2019年会、第九届上海泌尿肿瘤国际论坛于上海召开，来自北京大学第一医院的何志嵩教授及来自复旦大学附属肿瘤医院的张海梁教授就晚期肾癌的靶向治疗与免疫治疗的学术进展进行分享及讨论。晚期肾癌治疗，靶向治疗与免疫治疗，孰优孰劣，又当如何抉择？请看本文为您娓娓道来~
晚期肾癌的靶向治疗概况
千禧之年以来，大量研究的开展证实靶向治疗药物在肾癌治疗中具有出良好的临床疗效，显著延长了患者生存，甚至撼动了减瘤行肾切除术在肾癌治疗中的传统地位。近年来，免疫治疗研究之风吹遍肿瘤领域，在肾癌治疗中，靶向与免疫同台对话，靶向联合免疫携手抗癌已成了新晋研究热潮之一。美国食品药品监督管理局（FDA）与中国药品监督管理局（NMPA）已相继批准一系列相关药物应运于临床治疗。
美国FDA与中国NMPA批准的转移性肾细胞癌（mRCC）治疗药物一览
▍初露锋芒：索拉非尼显著优于细胞因子治疗
2015年ASCO大会上公布的TARGET研究初步结果显示，索拉非尼治疗细胞因子经治晚期肾癌患者的无进展生存（PFS）显著优于安慰剂，达5.5个月；总生存（OS）达17.8个月，较安慰剂延长2.6个月。
索拉非尼因此一战成名，成为第一个被FDA批准的治疗mRCC的靶向药物。
▍再接再厉：舒尼替尼改善预后优于干扰素
2006年，舒尼替尼III期临床试验研究结果公布。研究结果显示舒尼替尼对比干扰素α（IFN-α）显著延长患者的中位PFS（11个月 vs 5个月），同时中位OS达26.4个月，较IFN-α延长4.6个月。舒尼替尼成为mRCC治疗中首个较IFN-α将PFS翻倍且提升OS至超过2年的药物。
鉴于舒尼替尼初始治疗晚期肾癌疗效显著优于干扰素，该药物随后被FDA批准用于晚期肾癌的一线治疗，也成为了一个标杆，作为目前肾癌免疫治疗研究中的重要疗效参照对象之一。
▍后起之秀：COMPARZ研究正名培唑帕尼
COMPARZ研究是一项国际多中心的随机对照III期研究，该研究基于非劣效试验设计共纳入1110例既往没有接受过系统治疗的mRCC患者，其中20%来自中国（209例）。
COMPARZ研究中，盲态独立中心评审（BICR）结果显示，舒尼替尼PFS达9.5个月（HR 1.05，95%CI 0.90-1.22），而培唑帕尼为8.4个月，两者差值达1.1个月，培唑帕尼疗效非劣于舒尼替尼。同时亚洲人群的分析结果显示，舒尼替尼PFS达11.1个月（HR 1.02， 95%CI 0.77-1.35），培唑帕尼则为8.4个月。
▍后起之秀：AXIS研究阿昔替尼对话索拉非尼
AXIS研究是一项多中心头对头的Ⅲ期临床试验，旨在评价阿昔替尼在既往治疗失败的晚期肾癌患者中的疗效。研究证实阿昔替尼序贯治疗晩期肾癌疗效确切，显著优于索拉非尼，中位PFS延长2.1月。
靶向治疗耐药研究概况
通常晚期肾癌使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）约11个月后会出现耐药，重要的原因之一是TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管持续生成。幸运的是耐药的肿瘤对VEGF信号通路抑制依旧具有敏感性，VEGFR仍可以作为重要的治疗靶点。同时目前研究也表明，序贯治疗使用 VEGFR抑制剂可使患者持续获益，一定程度上也支持了TKI没有交叉耐药的假设。
优化药物耐受性，优化用药的疗程及剂量滴定，对患者人群进行危险分层实施精准治疗是改善靶向治疗耐药的重要研究方向。
▍优化耐受性
优化耐受性即通过改变治疗程等辅助措施，控制不良反应，增强患者用药依从性。靶向药物常见不良反应及管理措施建议如下图。
▍优化用药疗程
优化用药疗程即通过保证有效的剂量和最佳的药物暴露，在维持生活质量的同时尽量提高疗效。目前国外研究显示根据耐受性将舒尼替尼4/2方案转化为2/1方案能够在带来更多生存获益的同时降低3级及以上不良毒性反应发生率，但限于针对亚裔人群及国内研究的证据不足，NMPA目前未批准舒尼替尼起始使用"50mgqd，用药2周，停药1周”的用药方案，推荐起始剂量为"50mg qd，用药4周，停药2周。
▍优化剂量滴定
目前在药物剂量滴定方面的代表性研究为意大利的SAX研究。这是一项多中心的回顾性分析。该研究对来自21个意大利肿瘤中心，接受阿昔替尼治疗的148例患者的医疗记录进行回顾，旨在评价舒尼替尼初始治疗失败后，阿昔替尼作为专有的序贯方案用于mRCC的临床结局。研究结果显示提高滴定剂量可以获得更长的PFS和OS。
▍优化患者选择
治疗方案的制定要考虑患者的个体情况，根据患者的肿瘤组织学因素及风险因素进行危险分层。目前推荐的晚期肾癌分层工具主要有MSKCC预后评分（Memorial Sloan- Kettering Cancer Center Criteria）及国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）预后模型。
（1）患者危险分层工具：①IMDC模型：也称为Heng氏预后模型，是近年来发展起来的适用于抗VEGF靶向治疗的预后评分系统，该模型是经过回顾性分析接受过舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗联合干抗素治疗患者人群所取得的。
②MSKCC评分：最初于1999年由Motzer等发表于《美国临床肿瘤学杂志》后于2001年进行更新， MSKCC预后评分是建立在肾癌细胞因子治疗的时代，而且硏究人群限于适合参加细胞因子治疗的患者。
（2）不同危险分层mRCC治疗选择的研究
①免疫联合靶向1+1＞2：意大利SAX研究结果显示：舒尼替尼用药后使用阿昔替尼作为二线治疗mRCC治疗耐受性良好，总治疗方案的中位OS为41个月。同时，舒尼替尼序贯阿昔替尼治疗方案在不同风险分层中均有获益，低危患者获益更多。
②中高危患者疗效纯靶向＞靶向+手术：CARMENA研究显示中高危患者中，单用舒尼替尼，OS达18.4个月，而肾切除术+舒尼替尼的OS为13.9个月，单纯靶向治疗疗效非劣于减瘤性肾切除联合靶向治疗。PFS获益方面，中高危患者单用舒尼替尼PFS达8.3个月，同样非劣于减瘤性肾切除联合舒尼替尼（7.2个月）。
③术前用药获益更优：SURTIME研究显示，减瘤术前使用舒尼替尼治疗较减瘤术后使用靶向治疗显著改善患者的OS(延迟手术：32.4个月 vs 立即手术：15个月)。
结论：基于 CARMENA究和 SURTIME研究，对于MSKCC高危的患者不推荐行减瘤性肾切除术。对于无症状的MSKCC评分中危但需要行TKI系统治疗的肾癌患者不推荐立即行减瘤性肾切除术。
晚期肾癌的免疫治疗研究概况
▍免疫治疗地位的奠定：CheckMate 214研究
CheckMate 214研究是一项对比纳武利尤单抗+Ipilimumab（I-O方案）与舒尼替尼单药疗效的的随机、开放的对照三期临床研究。该研究纳入1082名晚期肾癌患者，其中纳武利尤单抗+Ipilimumab组547人，舒尼替尼组535人。联合用药组使用纳武利尤单抗+Ipilimumab每三周一次，持续4疗程后序贯使用纳武利尤单抗每两周一次。舒尼替尼组连续用药2周，然后休息两周。
研究结果：
中高危人群获益明显：研究结果显示， IMDC评分中高危人群OS获得显著获益，死亡风险下降34%。而在低危人群中，免疫治疗的获益与单用舒尼替尼对比无明显统计学差异。
无治疗生存（TFS）获益：研究结果显示，I-O方案中位TFS为3个月，而舒尼替尼为1.3个月，表明了免疫治疗相比TKI治疗具有疗效持续长的特点。
注：该研究中引进了TFS的结局指标，TFS定义为I-O方案从终止到更换治疗方案或死亡事件发生期间的时长，可用以评估药物抗癌疗效的持续性。
生活质量获益：随访期间I-O组患者健康相关的生活质量（HRQOL）评分，包括FKSI-19、FACT-G、EQ-5D-3L问卷得分获益普遍均优于舒尼替尼组。
▍免疫+靶向效果更佳：KEYNOTE-426研究/JAELIN 研究
(1)中高危人群更适宜联合治疗：KEYNOTE-426研究
KEYNOTE-426是一项评价帕博利珠单抗+阿昔替尼方案对比舒尼替尼单药在晚期肾癌中安全性及疗效三期临床试验。研究共纳入861名患者，其中联合用药组432名，舒尼替尼组429名，所有患者均使用IMDC评分进行危险分层。
联合用药组使用帕博利珠单抗每三周一次（治疗上限为35个疗程）+阿昔替尼进行治疗。舒尼替尼组连续用药2周，然后休息两周。
研究结果：总体生存获益：研究结果显示帕博利珠单抗+阿昔替尼组12个月及18个月OS（HR=0.69，95% CI：0.57-0.83，P=0.00005）与PFS（HR=0.69，95% CI：0.57-0.83，P=0.00005）获益均优于舒尼替尼组。
亚组分析：IMDC中高危患者中，帕博利珠单抗+阿昔替尼组的PFS和OS与舒尼替尼组对比具有显著差异，风险分别降低48%与33%。可见中高危人群从免疫联合靶向治疗中获益明显。
IMDC低危患者中，帕博利珠单抗+阿昔替尼组的PFS和OS与舒尼替尼组无显著差异，低危人群未从免疫联合治疗中获益。
(2)联合治疗的一线探索：JAELIN 研究
JAELIN是一项评价PD-L1抑制剂Avelumab+阿昔替尼对比舒尼替尼单药在晚期肾癌一线治疗中的安全性及疗效的3期临床试验。研究共纳入886名患者，其中联合用药组442名，舒尼替尼组444名。联合用药组使用Avelumab每两周一次（治疗上限为35个疗程）+阿昔替尼进行治疗。舒尼替尼组连续用药4周，然后休息两周。
研究结果：生存获益：Avelumab+阿昔替尼PFS获益要明显优于舒尼替尼组（ 13.8% vs 8.4%，HR=0.69，95% CI：0.56-0.84，P<0.001），但OS上并未表现出具有统计学差异的获益（HR=0.78，95% CI：0.554-1.084，P=0.14）。
▍免疫治疗联合贝伐单抗：IMmotion151 研究
IMmotion151研究是一项对比阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与舒尼替尼单抗在不适宜手术的局灶性晚期/转移性肾癌中疗效的3期临床试验。研究共纳入915名患者，其中联合用药组454名，舒尼替尼组461名。联合用药组使用Avelumab+阿昔替尼，每三周一疗程进行治疗。舒尼替尼组连续用药4周，然后休息2周。
研究结果：
在PD-L1阳性的人群中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组 PFS获益较舒尼替尼明显（11.2个月 vs 7.7个月， HR=0.74，95% CI： 0.57-0.96，P=0.0217）。但OS未见明显获益（33.6个月 vs 34.9个月，HR=0.93，95% CI： 0.76-1.14，P=0.4751）。
因此，目前FDA及欧盟暂未批准该药应用于晚期肾癌的临床治疗。
小结
基于以上研究结果，目前EAU指南推荐单纯免疫治疗或免疫联合靶向治疗应用于IMDC中高危的患者，对于低危患者则更推荐使用靶向治疗。NCCN指南推荐意见则更为宽泛，推荐单纯靶向治疗应用于低危患者，免疫联合靶向、纯免疫应用于中高危患者。纯免疫治疗或免疫联合阿昔替尼是欧美指南推荐的主流疗法。
国内肾癌治疗方面，2019 年版CSCO肾癌诊治指南尚未推荐纯免疫治疗的使用，靶向治疗仍是mRCC治疗的基石，且随患者危险分度的增高，免疫联合治疗的地位也不断加重。在指南中，中危及高危的患者，靶向治疗首选或次选的，靶向治疗的地位随着危险分层的增高而逐渐减弱。
综上所述，免疫治疗时代的到来为晚期肾癌的治疗提供了更多的治疗举措，从靶向治到靶向联合免疫，再到纯免疫治疗，新的探索正在不断展示出令人欣喜的治疗价值，革新晚期肾癌临床的治疗理念，相信未来免疫联合靶向治疗必将在晚期肾癌的一线治疗中发挥重要作用。
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