01 中国研究：肽聚糖识别蛋白PGLYRP2或可预测肝癌免疫治疗预后
来自哈尔滨工业大学生命科学与技术学院史明教授团队的研究发现，肽聚糖识别蛋白PGLYRP2在人体固有免疫中，可介导增强单核细胞对肝细胞癌（HCC）肿瘤细胞的杀伤作用，具有免疫监视作用，同时也是未来HCC免疫治疗潜在研究方向。该研究结果于近期发表在《Hepatology》。
图1 研究发表在Hepatology
HCC的发生发展与免疫抑制有关，如何缓解免疫抑制已成为提高肿瘤免疫治疗效果的有效策略。PGLYRP2是一种模式识别受体，在肝脏中特异性表达，参与调节固有免疫和免疫监视。然而，肝脏中PGLYRP2在调节肝癌免疫反应中的作用尚未明确。因此，史明教授团队的研究探讨了PGLYRP2是否能够通过调节宿主的抗肿瘤免疫反应来影响HCC的进展。
研究者在TCGA数据库中获取HCC肿瘤组织及正常组织RNA序列，发现在多种模式识别受体PRR中，PGLYRP2是唯一一种具有组织特异性，在HCC样本中表达水平明显下调而在正常肝组织高表达的PRR。该结果同样在mRNA及蛋白水平得到验证。
在HCC患者队列中，作者将PGLYRP2蛋白表达（IHC染色强度）分为高（++，+++）和低（-，+）表达。除肿瘤大小（p=0.008）、组织学分级（p=0.011）和肿瘤（TNM）分期（p=0.008）外，PGLYRP2高表达组和低表达组的其他临床数据差异不大。与高表达组相比，低表达组肿瘤体积显著增加（p<0.001，图2D）。
PGLYRP2的高表达水平患者OS显著改善（p<0.001，HR：0.264，95%CI：0.144 - 0.485）（图2E）。TCGA数据同样支持该结论 （p=0.003，HR：0.582，95%CI：0.408 - 0.831）（图2F）。两组数据中HCC组织中相对较高的PGLYRP2水平均与患者预后良好有关。
图2 PGLYRP2水平与患者预后改善相关
随后研究者证实HCC中PGLYRP2的过表达显著增强了小鼠的抗肿瘤免疫应答，提高了外周血单核细胞对肝癌的免疫应答率。在机制上，DNMT3A介导的启动子高甲基化是HCC中PGLYRP2下调的主要原因。PGLYRP2通过与CCL5启动子结合促进肝癌细胞趋化因子CCL5的产生，从而增强抗肿瘤免疫。PGLYRP2在体内和体外都能提高抗肿瘤免疫反应，但其在体外并没有直接抑制癌细胞增殖或诱导肝癌细胞凋亡的功能。
作者最后强调，PGLYRP2作为一种潜在的生物标志物，能够对HCC产生免疫反应，并改善患者预后，其在癌症免疫监视具有重要作用。同时在未来的研究中，可能成为免疫治疗领域中重要方向。
02 再添新证：DPP-4抑制剂增加2型糖尿病患者胰腺癌风险
双肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是否增加胰腺疾病风险一直存在争议。近日，一项来自韩国的全国性调查研究显示，新发2型糖尿病患者使用DPP-4抑制剂可增加患胰腺炎及胰腺癌的风险。该研究近期由韩国首尔延世大学医学院的研究者发表在《Diabetes Care》。
DPP-4抑制剂是一种有效的基于促胰岛素的糖尿病治疗药物。然而，由于DPP-4i的多效性，可能对胰腺外分泌产生不利影响。在该研究中，研究者使用一项全国性的人群队列研究来调查DPP-4抑制剂是否与胰腺炎和胰腺癌相关。
研究者纳入2007年至2013年接受糖尿病药物治疗的新发2型糖尿病患者（n = 33，208）。数据来自韩国国民健康保险服务健康筛查队列数据库。风险评估采用Cox比例风险模型及时间相关协变量。该研究分析了DPP-4抑制剂首次用药以来各时间段的风险。
在33，208例受试者中，DPP-4抑制剂新服用者10218例，其他治疗糖尿病药物新服用者22，990例。研究结果显示，DPP-4抑制剂明显增加了胰腺炎 （aHR：1.24，95% CI 1.01-1.52，P = 0.037）和胰腺癌（aHR：1.81，95% CI：1.16-2.82，P = 0.009） 的发病风险。其中胰腺癌的发生有6个月的药物使用滞后期。胰腺炎和胰腺癌的风险在最初使用后的12个月和之后基本一致，未显示出随暴露时间延长而增加的趋势。
研究者认为，DPP-4抑制剂的使用与新发2型糖尿病患者患胰腺炎和胰腺癌的风险增加有关。但该风险未显示出随暴露时间延长而增加的趋势，这也表明其出现反向因果关系的可能性，DPP-4抑制剂的长期胰腺安全性有待进一步研究。
03 警钟敲响：乙肝核心相关抗原水平与肝癌风险独立相关
一项来自我国台湾的回顾性分析显示，乙肝核心相关抗原（HBcAg）水平是慢性HBV感染患者肝癌的独立危险因素。
来自国立台湾大学医院的两位教授Tai-Chung Tseng和Jia-Horng Kao在联合邮件中告诉路透社记者。管理具有中间病毒载量（IVL）的慢性乙型肝炎患者的最佳方法目前仍然具有争议，目前的数据表明，在IVL患者中应同时评估HBcAg，以10 KU/mL为分界值可以将该人群HCC风险分为两组。HBcAg水平>10 KU/mL的IVL患者可考虑应用抗病毒治疗，以降低其HCC风险。然而，这些发现需要前瞻性研究来验证。此外，HBcAg检测还没有得到EMA或FDA的批准，仍然只是一个研究工具。
Tseng和Kao教授和同事收集了台湾大学附属医院2666名成人（61%男性）的数据，这些人乙肝表面抗原呈阳性，感染乙肝病毒基因型B或C，但尚未出现肝硬化，入组年龄从28岁到60岁以上不等，平均随访时间为16年。
该人群中，29.11%的患者ALT≥40 U/L，19.35%为HBeAg阳性，47.67% HBcAg <10 KU/mL，20.59%具有IVL （2000 - 19999 IU/mL），39.01%有高病毒载量（HBV DNA水平≥20000 IU/mL）。随访期间均未接受抗病毒治疗。
209名患者出现HCC（发生率4.91例/1000人年）。HBcAg基线水平与HCC发生相关，多因素分析显示HBcAg水平是独立的危险因素。
在IVL乙肝抗原阴性并且具有正常ALT的亚组患者中，HBcAg≥10 KU/mL的人群患HCC风险增加 （HR：4.89）。相比之下，HBcAg高水平患者中，IVL或高VL水平的患者HCC风险无显著差异。
总体而言，IVL和HBcAg水平较低的患者发生HCC的风险较低，年发病率为0.10%。
纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）肝病学主任Ira Jacobson博士称，“近十多年来，患者血液HBV DNA水平是肝硬化和肝癌长期风险的一个主要预测指标。但我们需要不断改进我们预测结果的能力，以更好地决定哪些患者需要肝癌治疗或监测。在这项大型队列研究中，作者将血清中的HBcAg水平与长期患肝癌的风险联系起来，发现肝癌和HBcAg高水平之间有很强的相关性。在IVL水平的患者中，长期抗病毒治疗的必要性一直存在争议，但病毒水平与癌症风险之间的密切关系始终存在，因此也成为这部分患者继续治疗的有力论据。”
同时Jacobson博士指出，对低病毒水平的患者的HBcAg水平进行临床研究的确吸引了人们的注意，目前还难以广泛应用于临床。HBcAg本身目前仅作为一种研究检测手段，但毫无疑问，这项研究将进一步激起人们对HBcAg的兴趣，HBcAg不仅是一种预后标志物，而且也是治疗成功与否的标志物。
参考文献：
[1]Yang， Z.， et al.， Tumor-Derived PGLYRP2 Predicts Survival and Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology， 2019.
[2]Lee， M.， et al.， Nationwide Trends in Pancreatitis and Pancreatic Cancer Risk Among Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Receiving Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Diabetes Care， 2019.
[3]Hepatitis B Core-Related Antigen Levels Linked to Liver Cancer Risk - Medscape - Sep 06， 2019.