免疫检查点抑制剂治疗在肿瘤领域正如火如荼的开展，小细胞肺癌（SCLC）领域终于迎来20年来首个一线免疫疗法的阳性研究结果！
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）预后极差，患者中位生存期约8～10个月，其治疗几十年来进展甚微，含铂双药的治疗方案一直是一线治疗的不二选择。然而，几乎所有的患者都会发生复发或耐药，可选的方案十分有限，现有的治疗方式已达瓶颈。随着对SCLC分子生物学认识的深入，研究重点转向了分子靶向和免疫治疗。过去20年里，IMpower133研究作为ES-SCLC的首个重大突破，为SCLC患者使用免疫联合化疗带来了新的曙光。
2019年7月27日，新一届中国临床肿瘤学会（CSCO）-罗氏肿瘤免疫学院学术大会于北京香格里拉大酒店隆重召开。上海市肺科医院的任胜祥教授与IMpower133研究的主要研究者（PI）Aaron S. Mansfield教授接受了《医学界》对话邀请，通过这场中外学术交流，共同探讨IMpower133研究中的疑问，以期为SCLC临床治疗带来更多前沿学术观点。
左：Aaron S. Mansfield 教授；右：任胜祥教授
任胜祥教授：
过去几十年，随着驱动基因的不断发现，分子靶向治疗和免疫治疗药物的研发，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗发生了巨大的改变，可以说是已经迈入了精准治疗时代，相比之下SCLC却一直停滞在化疗时代，我们也在不断尝试SCLC免疫治疗、免疫联合治疗的可能性，但遗憾的是，这几十年来几乎没有取得令人满意的研究结果。去年世界肺癌大会（WCLC）上IMpower133研究结果公布，是20年来第一项在ES-SCLC一线治疗中显示出总体生存改善，有临床意义的研究。 因此，不管是国内外，对于这项研究都是十分感兴趣的。作为该研究的PI，您如何看待IMpower133研究对于SCLC的意义？
Mansfield 教授：
正如任教授所说，在过去20年里，NSCLC治疗领域发展迅速，涌现了许多针对突变基因靶向药物。而相比之下，SCLC似乎处于停滞不前的状态，而IMpower133研究的出现成为了20年来 ES-SCLC治疗领域的首个突破。
IMpower133是一项全球I/III期、随机、双盲、安慰剂对照研究。403例未经治疗的ES-SCLC患者1：1随机分配至单纯化疗组（卡铂/依托泊苷，EC），以及Atezolizumab+化疗组。每21天为一个周期，患者接受4个周期的诱导治疗后，使用Atezolizumab或安慰剂维持治疗，直到症状恶化、疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。
研究的结果让人眼前一亮——相比于化疗组，Atezolizumab联合治疗组可以将ES-SCLC患者中位总生存期（OS）由10.3个月延长到12.3个月（P=0.007），中位无进展生存期（PFS）由4.3个月延长至5.2个月（P=0.02），且首次突破性的将SCLC患者的平均生存期延长至一年以上。
IMpower133研究改变了SCLC患者仅依托泊苷联合铂类化疗的一线治疗手段。基于这项研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准PD-L1抑制剂Atezolizumab联合化疗（卡铂和依托泊苷）用于 ES-SCLC的一线治疗，患者也有了更好的选择。
任胜祥教授：
正如您所说，IMpower133研究打破了ES-SCLC传统一线治疗仅有化疗的尴尬局面，对SCLC治疗领域具有划时代的重要意义。临床研究的成功与强大的试验设计分不开，同时我们也了解到IMpower133研究其实在临床试验设计上有些特别的地方，很值得我们思考和借鉴。 您作为IMpower133全球PI之一，请介绍一下 IMpower133 研究设计的亮点，以及该试验跳过II期研究阶段的原因？
Mansfield 教授：IMpower133的试验设计确实值得一提，I期和III期的试验设计都很有趣。I期研究探讨17例患者Atezolizumab用药2周的安全性并确认用药剂量，然后再进行III期研究。该试验设计的还有一个特点是快速，临床研究入组的是一般状态较好（PS 0-1分）的患者，对患者的组织标本没有要求，并不会因为广泛的筛查、过多的组织检查而推迟治疗，因此入选的患者确诊后不久就能进行治疗。 另外，基于血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的肿瘤突变负荷（bTMB）能否指导免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中的研究热点，IMpower133研究首次在Ⅲ期临床研究中，探索性尝试利用bTMB作为生物标志物预测免疫治疗的效果，而亚组分析显示bTMB似乎不能预测免疫联合治疗的疗效。 为什么跳过II期临床试验阶段呢？第一个是在I期研究阶段，通过有效性和剂量安全性的评估，我们基本确定了Atezolizumab对于SCLC治疗的有效性和安全性。事实证明也是如此，III期研究证实Atezolizumab联合化疗相较单独化疗方案，延长患者中位OS至12.3个月，中位总生存数值上提高了20%，死亡风险降低了30%。第二个就是加速了新药对于SCLC患者的可及性，FDA根据IMpower133研究结果很快就批准了Atezolizumab的上市申请，这对于缺乏有效治疗方案的患者来说帮助很大。
任胜祥教授：
这些年，不管是对于靶向治疗还是免疫治疗，NSCLC治疗领域都取得了不错的进展。很多免疫治疗相关研究结果都可延长患者生存期一年以上。相比之下，IMpower133研究中Atezolizumab联合化疗和单独化疗组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月，ES-SCLC患者的OS延长了2个月，似乎并不像以往研究所表现的那么“显著”。 因此，很多人对于Atezolizumab联合化疗方案作为一线治疗方案所带来的2个月的生存获益是否具有临床意义保持疑问，您是如何看待这个问题？
Mansfield 教授：
任教授，您的问题很关键，确实很多人关注获益是否具有临床意义这个问题。ES-SCLC是一种具有高度侵袭性的癌症，进展迅速，患者平均生存时间仅为8-10个月。在IMpower133研究中，Atezolizumab联合化疗将中位OS延长了2个月，这个是具有显著统计学意义的。另外我们如果单看OS的数值也是不行的，相比EC组，Atezolizumab联合EC组可以将1年OS 率提高至51.7%，6个月PFS率提高至30.9%，降低ES-SCLC患者死亡风险达30%，这些都是具有突破性意义的数值。 特别是当我们回顾20年里ES-SCLC治疗领域的临床研究，IMpower133试验是近20年第一个也是唯一一个取得了阳性结果的ES-SCLC一线免疫治疗的III期试验。与之相比，IMpower133研究中OS获益的百分比、死亡风险的降低、长期生存患者的获益可以说是非常理想了。 而且，就目前我在这个研究中的治疗体会来说，有一位3年前治疗的患者至今仍然存活，实际上给我们用药带来了更多的临床获益数据，因此我认为Atezolizumab联合化疗的临床获益是可以长期维持的。
任胜祥教授：
SCLC是一类侵袭性很强的肿瘤，因为肿瘤基因突变谱异常复杂，一直没有发现有意义的治疗靶点，虽然IMpower133研究结果令SCLC的免疫治疗有所突破，但如何找到最佳获益人群却是不容忽视的问题，因此需要更好的预测性生物标志物来确定最佳获益人群。 未来，您认为SCLC的患者在进行免疫治疗时，生物标志物进行预测的探索方向在哪？
Mansfield 教授：
因为IMpower133研究纳入的SCLC患者并没有考虑生物标志物的情况，所以生物标志物预测SCLC患者的免疫治疗疗效是一个很关键的问题。我们知道与SCLC不同，NSCLC患者PD-L1表达水平较高，因此PD-L1水平可以作为一个有效的生物标志物来预测免疫治疗的疗效。然而SCLC患者常常缺乏研究生物标志物的组织，但我们从研究中知道SCLC患者的PD-L1表达水平显著低于NSCLC患者， PD-L1在SCLC的分布水平与预后关系并不明确。另一方面，PD-L1的检测方法在很大程度影响了对预后、预测价值的判断。 我们发现SCLC患者TMB较高，且SCLC内含有更多效应T细胞，这些提示免疫检查点抑制剂可能对SCLC产生疗效。对于SCLC的免疫治疗很多问题仍然没有定论，SCLC 的免疫微环境与其他肿瘤不同，SCLC具有较高的TMB，而TMB较高的患者往往表现出较好客观缓解率（ORR）和PFS等，这或许是未来的探索方向。 更重要的是，未来的研究更需要在患者免疫治疗的前、中、后期均留取组织标本和血液标本，通过PD-L1检测、TMB检测、新一代基因测序（NGS）等，进一步探寻与SCLC免疫治疗疗效相关的生物标志物。此外，了解清楚SCLC 独特的免疫微环境，对于找到能够准确预测免疫治疗疗效的生物标志物也非常重要。 另外IMpower133研究也给了我们相关的启示——IMpower133研究提示一线Atezolizumab联合化疗并不需要bTMB检测，但我们期待更多相关的研究报道。同时，从IMpower133 关键亚组分析结果来看，老年（65 岁及以上）患者、无肝脑转移患者群免疫联合化疗的生存获益更大。
任胜祥教授：
作为IMpower133研究的PI，您所在的中心入组了很多SCLC患者，从研究入组患者的后期随访数据来看，情况怎么样？对于那些治疗后进展或是耐药的患者，有没有新的解决方案，未来SCLC免疫治疗的研究方向如何？
Mansfield 教授：
IMpower133研究的结果证实了Atezolizumab联合化疗相比于化疗给SCLC患者带来更显著的获益。从中心目前的随访数据来看，患者的PFS和OS都较化疗有显著改善。在研究中，针对治疗耐药的问题，我们也正尝试着新的药物联合方案去解决这类问题。然而，未来还有更多疑问等着我们去解答，免疫治疗到底是联合使用还是单药使用，是免疫治疗与免疫治疗联合，还是免疫治疗联合化疗、放疗等疑惑尚无定论。此外，免疫治疗相关的毒性事件也需进一步探寻解决方案。
左：Aaron S Mansfield 教授；右：任胜祥教授
总结
随着新型药物的出现，人们也在不断探索SCLC治疗新方案，包括小分子靶向药物、免疫联合用药等等。与标准方案相比，既往多个研究的结果并没有显示出更多的获益。因此，在SCLC治疗多年停滞不前的情况下，Atezolizumab所带来的新治疗机会无疑为肿瘤领域注入了强大的动力。
显而易见，IMpower133研究结果得到了国际的认可，随着该研究发布1周后，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南立即对Atezolizumab联合化疗一线治疗ES-SCLC予以I类优先推荐。Atezolizumab也成为目前唯一一个被FDA获批用于ES-SCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂，并且近期已经收到欧洲人类用药委员会（CHMP）的获批同意意见，预期不久便会获得欧洲药物管理局（EMA）的上市批准，我们有理由相信未来临床实践也会随之改变。