根除幽门螺杆菌（Hp）成为各种消化系统疾病的治疗手段之一。笔者在实际工作中发现，即使使用正规四联疗法（双倍剂量质子泵抑制剂+两个抗生素+铋剂），治疗14天，抗生素也按指南推荐（阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑）选用，Hp根除率也还在50%～90% ，而且还有逐年下降的趋势。
因此，有许多患者辛辛苦苦吃完了疗程，一查还是阳性。许多患者为此忧心忡忡，身心俱疲。
今天就简单分析下HP根除失败的原因及对策。
细菌因素
1. Hp耐药是根除失败的最主要原因
随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除失败的重要原因。
目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。
因此，不推荐同时使用两种高耐药率的药物。
2. Hp毒力因子
Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。
3. Hp在胃内定植部位
Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。
动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。
研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。
这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵抑制剂，建议停药两周以上，停用抗生素、铋剂至少四周。否则根除率降低。对于失败后的再治疗，建议间隔2~3个月，而不是草草开始，自行决定再根除开始的时间。。
4. Hp负荷量
胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。
Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。
13C-呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。
宿主因素
1. 患者不遵医嘱
采用共识标准方案治疗时，除细菌对抗生素耐药影响患者的疗效外，患者依从性差是治疗失败的一个常见原因。
医生让吃10~14天药，只吃7天；手头上的药吃完了不再继续开药；或者隔三差五的忘吃药；再或者让饭前服非要饭后服。他们可能认为幽门螺杆菌感染是件小事，根除治疗也没什么大不了的。殊不知，多次根除失败的话，根除的成功率就会大大降低。
2. 胃内pH值
多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵抑制剂以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。
3. 基因不好
质子泵抑制剂（PPI）可以抑制幽门螺杆菌的活性，很大程度上抑制幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素的耐药。有些人的CYP2C19基因具有多态性，可削弱PPI的抑酸作用，导致除菌失败。
“基因不好”这是天生的，但解决的办法也是有的，换用受CYP2C19基因多态性影响小且抑酸效果好的雷贝拉唑、埃索美拉唑可以避免“基因不好”的影响。
4. 其他原因
研究表明，吸烟、胃酸过量分泌（如胃泌素瘤患者）、共存疾病（如尿毒症、呼吸衰竭、肝硬化）对幽门螺杆菌的根除亦有影响。消化性溃疡患者的根除率高于非溃疡消化不良患者。
因此，吸烟者可以考虑在服药期间戒烟。
也有研究表明，益生菌可以作为辅助药物提高根除率。
5. 女性Hp治疗失败率高于男性
美国一项纳入3624例患者的meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。
6. 老年患者Hp根除率通常高于年轻患者
日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。这是老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。
7. 口腔Hp问题
胃病患者的牙菌斑中能成功分离培养出Hp，口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。
口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。
对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10天，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0% 。
这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。
糖尿病是Hp根除失败的危险因素
—项纳入了8项研究共966例患者的meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。
可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。
环境因素导致Hp再感染
Hp治疗后，要确定Hp是否被根除，需在Hp根除治疗结束至少4周后再复查，通常采用Hp呼气试验来检测。
因为4周之前检测，Hp如没被杀灭只被抑制，Hp检测仍可显示阴性，但4周以后Hp可重新繁殖，此时检测又会阳性。
但在患者等待复查期间就有可能再次被感染。
流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。
如何提高根除率？
（1）治疗前详细了解患者的既往史
在选择治疗方案时，应注意询问患者既往抗菌药物的应用史，避免重复选择易导致继发耐药的抗菌药物。
对于两次经正规方案治疗失败者，需重新进行评估，对需要接受治疗的患者，可考虑进行药敏试验，以选择敏感抗菌药物。
随着商品化试剂盒的开发和应用，如能在患者初次治疗之前即进行药敏试验，选择敏感抗菌药物，不但能提高首次治疗的疗效，还可减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延。
（2）选择敏感的抗生素组合方案
用于Hp治疗的、目前有循征医学支持的，有6个抗生素，分别为阿莫西林、痢特灵（呋喃唑酮）、四环素、克拉霉素，甲硝唑和左氧氟沙星，而阿莫西林、呋喃唑酮、四环素，耐药率相对低，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星，耐药率相对高。
临床选择时，医生应尽量选择两种敏感的抗生素组合，这是提高首次根除率的一个关键。
据研究：多西环素、头孢呋辛、利福平的Hp耐药率比较低，阿莫西林克拉绵酸钾对Hp的疗效要好于阿莫西林。
尤其含多西环素、阿莫西林的四联疗法，在初治、复治、多重耐药的患者中都显示较高Hp根除率，达85%以上。
（3）使用含铋剂的四联方案
铋剂本身具有抗Hp作用，可提高Hp根除率。
（4）使用高效PPI制剂
PPI在人体内的代谢受CYP2C19基因多态性的影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，可提高根除率。
（5）疗程足够或适当延长疗程
在选择标准Hp根除治疗方案时，疗程不足是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或适当延长疗程，不但可提高Hp根除率，且能减少Hp对抗菌药物耐药的产生。
疗程14天的Hp根除率高于疗程10天者。对反复多次根除失败者，必要时可再延长疗程，至21天，但要注意疗程越长副作用越大。
（6）治疗过程中，给予规范检测
对治疗效果进行检测评估是Hp感染治疗的另一个重要方面。一般来说，一个疗程结束后，患者至少要停药4周再次来复查。如果疗程结束时，没有对患者进行规范检测，则治疗成功与否、方案正确与否，患者是复燃还是再感染，一切将无从可知。
目前临床检测Hp感染的金标准是做呼气试验，可以用13C或14C呼气试验来证实这次治疗是否成功。
（7）辅助治疗
在治疗方案中加入益生菌，可减少患者不良反应，尤其是腹泻的发生率，从而提高患者对治疗的依从性。
有报道显示，四联杀菌期间，配合中草药辨证治疗，不但减低不良反应，消除症状，并能提高根除率。
（8）再次杀菌的时间间隔
有研究称，根除治疗失败后，细菌处于球形变，呈不活跃状态，再次治疗会降低根除效果，因此，对于治疗失败者，可考虑停药一段时间，3个月左右，使细菌恢复原来的活跃状态，可提高再次治疗成功率。
也有报道称，多次失败后，可以给予患者两周以上的微生态制剂治疗。微生态制剂一方面可以改善患者的整个胃肠道环境，一方面可以降低抗生素带来的副反应。半年后，重新对患者进行评估，制定治疗方案，效果会更好。
小结
如果真的多次除菌后仍然失败该怎么办呢？这时候就要评估除菌后的风险-获益比了。
若不是有强烈根除的指征，如消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤、胃癌高发因素，可以考虑暂缓杀菌。
如果已经是规范治疗、规范检查，检查细菌仍存在，除了更换抗生素以外，还可以提前做好抗生素药敏检测，有目的的选择最佳抗生素组合来提高根除率，并根据病人情况选择不同的PPI和铋剂，做到个性化治疗；
此外还要注意两次治疗间隔最好超过3个月，否则连续的治疗也会让细菌变的更耐药。