来源：肿瘤资讯
2019年3月17日，百时美施贵宝（BMS）首届肺癌免疫治疗高峰论坛在成都顺利召开，本次大会汇聚国内肺癌领域顶级专家学者，就国内肺癌免疫治疗领域最新研究进展及临床实践热点话题进行了探讨和交流。会议期间，【肿瘤资讯】现场采访了广东省人民医院的吴一龙教授、上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授，邀请两位教授就免疫治疗规范、肺癌免疫治疗人群选择、肺癌免疫治疗的现在与未来研究方向等内容进行了细致的阐述，同时，两位教授也对肺癌免疫治疗高峰论坛提出寄语，期待此次会议的成功举行，对临床实践产生正面的推动作用，未来让活动继续，为持久地推动中国免疫治疗的发展贡献一份力量。
吴一龙教授
肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者广东省人民医院（GGH）终身主任广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长国家肺癌质控中心主任中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长吴阶平基金会肿瘤医学部会长中国医师协会精准医学专委会副主任委员广东省临床试验协会（GACT）会长中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员国际分期委员会前委员 欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表亚洲临床肿瘤学会（FACO）主席美国临床肿瘤学会（ASCO）国际事务部前委员
陆舜教授
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任、主任医师、博士生导师国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编The Oncologist杂志编委国务院特殊津贴获得者国家重点项目首席专家中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员希斯科基金会副理事长中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员中国抗癌协会姑息治疗委员会委员上海市医学会肿瘤学会主任委员上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长上海市医学会理事上海市抗癌协会理事上海市领军人才上海市优秀学术带头人
纳武利尤单抗是我国目前唯一获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的IO药物。从规范治疗的角度，您认为临床医生该如何去认识免疫治疗的优势呢？请你们谈谈对目前肺癌免疫治疗方案的选择。
吴一龙教授：所有肿瘤的诊疗要需要强调规范化。自2018年第一个免疫治疗药物上市后，国内连续颁布了三个与免疫治疗相关的文件：一是国家卫健委医政医管局在2018年9月份发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，指导原则里非常清楚地表明，纳武利尤单抗是目前唯一在中国获批用于肺癌二线治疗适应证的免疫治疗药物。第二，卫健委委托国家癌症中心编写的《原发性肺癌诊疗规范》也推荐纳武利尤单抗用于肺癌二线治疗。第三，国内具较大影响力《CSCO原发性肺癌诊疗指南》的2019年更新版也推荐纳武利尤单抗作为二线治疗。所有医师必须按照中国颁布的规范性文件和指南指导临床实践。
肺癌免疫治疗的方案如何选择？
陆舜教授：免疫治疗应遵循吴一龙教授提到的三个规范性文件和指南来进行。目前国内肺癌免疫治疗中取得适应证的唯一药物就是纳武利尤单抗二线治疗EGFR、ALK野生型患者。虽然我们期待有更多的药物可以用于临床，但从规范角度来看，目前中国只批准了PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤单抗用于肺癌治疗。强调上述内容的原因在于，不同免疫治疗药物虽然针对同样的靶点，但药物本身并不相同，不能由此推衍出这一类药物普遍适用的结论，因此必须遵循现有证据与指导性文件，在国家批准适应证的范围内开展规范治疗。
广东省人民医院新筹建了免疫治疗门诊，能否请您结合免疫门诊的设立，谈下现阶段如何规范化肺癌免疫治疗实践？
吴一龙教授：免疫治疗门诊的初衷是基于免疫治疗作为新兴的治疗模式，不论是患者还是医师对其了解都不全面，医师如何掌握好免疫治疗适应证指导治疗，如何观察免疫治疗带来的疗效以及副作用，这都需要专业知识。因此我们中心的免疫治疗门诊至少担负着三项基本任务：首先，非常重要的是通过免疫治疗门诊提升医生的治疗能力。免疫门诊通过高年资医师带教低年资医师、有经验的医师带教没有经验的医师的模式，培养出大批能够对免疫治疗应对自如的医师。第二点非常关键，即免疫治疗门诊确定了免疫治疗绝大部分应在门诊进行，这需要与医保等单位协调门诊免疫治疗如何得到医保覆盖，我们希望在这方面能有突破。第三，免疫治疗刚刚起步，有太多的认识不足，因此希望通过免疫治疗门诊搜集真实世界数据，如疗效、副作用、患者生活质量改善与否等，我们中心为此已开发配备了专门的数据搜集系统。非常希望免疫治疗门诊能够在全国推广，与全国的医师共同做好免疫治疗数据的收集分析，为以后的工作与研究提供更好的指导。
如何选择肺癌二线免疫治疗的获益人群？
陆舜教授：中国批准的肺癌免疫治疗适应证中将EGFR、ALK突变患者排除在外，这部分患者的免疫治疗地位仍有待探索，所以第一个负性指标是不包括突变患者，因为有研究显示免疫治疗在这部分患者中获益很小，所以肺癌二线免疫治疗人群主要集中在EGFR、ALK野生型患者。而目前并没有指示这类患者获益更多的生物标志物，即便是PD-L1表达水平也不影响二线免疫治疗获益，而一般状况好的患者获益可能会更多。有关肺癌二线免疫治疗标志物的研究仍在进行中。
在肺癌二线治疗阶段，您是如何看待PD-L1检测的？二线治疗PD-L1阴性的患者是否也可以从免疫治疗中获益？
吴一龙教授：所有的临床实践都应根据临床研究结果进行。目前全球已批准的用于肺癌二线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂共有3个，分别是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和atezolizumab，中国获批的目前只有纳武利尤单抗。其中，帕博利珠单抗应用时必须检测PD-L1水平，PD-L1≥1%时才可二线使用，而纳武利尤单抗与atezolizumab则不需要检测。
中国进行的关于纳武利尤单抗治疗肺癌的临床研究中，设计了D-L1表达水平作为前瞻性分层因素，平衡了很多干扰因素，得出的结论高度可信。研究结果显示，PD-L1表达与否对纳武利尤单抗二线治疗的疗效并无影响。换言之，目前二线治疗时，无论何种状况，使用PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤单抗的疗效均优于化疗。因此，个人认为目前纳武利尤单抗二线治疗肺癌无需筛选，但未来如何还不确定。最近辉瑞公司与默克公司在未筛选人群中进行的PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗肺癌的临床研究失败，但回顾性分析发现PD-L1表达高于80%的患者能够从治疗中获益。总之，二线免疫治疗获益人群还需要进一步探索，目前结论只得到纳武利尤单抗二线治疗肺癌不需要检测PD-L1表达情况。
近期免疫治疗在肺癌领域的研究热点有哪些？肺癌免疫治疗的未来研发趋势是什么？治疗上是否能向更早期肺癌推进？
陆舜教授：TCGA计划显示，不论是肺腺癌还是肺鳞癌，肿瘤负荷均较高，提示其免疫原性比较强，因此目前几乎所有的PD-1/PD-L1抑制剂都在做关于肺癌的研究。目前肺癌二线免疫治疗的标准已经确立，一线治疗中PD-L1高表达肺癌的单药免疫治疗和免疫联合化疗的疗效也已明确，所以EGFR、ALK野生型肺癌中，符合条件的患者无论是一线还是二线免疫治疗，其疗效均优于传统治疗。当然有些问题仍待解决，如EGFR、ALK阳性肺癌中免疫治疗的地位，目前国际国内均开展了一些研究探索这一问题。
晚期肺癌免疫治疗成功后，必然要探索其在早期肺癌中是否同样具有疗效。PACIFIC研究显示，局部晚期肺癌进行同步放化疗后，给予durvalumab治疗显示很好的生存获益。那么用于新辅助治疗的结果呢？去年NEJM杂志报道了一项关于21例患者的小样本研究也显示新辅助免疫治疗结果较好。目前正在进行CheckMate816研究，结果也很值得期待。免疫辅助治疗的研究更是如火如荼，未来10年将不断有早期或相对早期肺癌免疫治疗的研究结果公布。
免疫治疗在部分特殊人群中的疗效也需要确认。比如超高龄患者应用免疫治疗的疗效如何？脑转移患者免疫治疗虽看到一定疗效，但仍需前瞻性研究确认。特殊感染患者比如乙肝患者免疫治疗的安全性和有效性。使用激素尤其是大剂量激素时是否会影响免疫治疗效果？这些问题均需要更多的临床研究来阐释。相信未来十年内，所有肺癌患者都有可能用到免疫治疗，但的确需要更多研究结果支持。
吴一龙教授：补充一点，未来还需要关注的问题之一是如何克服耐药，包括原发性耐药与获得性耐药。原发性耐药指治疗开始时就没有疗效，如何使这部分患者对免疫治疗产生反应需要格外关注。继发性耐药指治疗一段时间后出现耐药，如何克服这部分患者耐药及机制如何，都是未来需要解决的问题。
CheckMate078研究作为首个以亚洲人群为主的肿瘤免疫治疗研究，已成为国内免疫治疗临床研究的标杆。 在这里您能再给我们介绍一下，相较于以西方人群的为主的研究，这个研究有哪些独到之处？对于未来中国的肺癌免疫治疗临床研发，又有哪些期许或展望？
吴一龙教授：CheckMate078研究是中国人领导的临床研究。在该研究之前，在全球肺癌二线治疗的临床研究中，有两项关于纳武利尤单抗的研究分别是CheckMate 017与CheckMate 057研究。另外，关于帕博利珠单抗和atezolizumab也各有一项研究。这些研究在方案设计上发现存在以下问题：设计上均未涉及，但后期回顾性分析显示EGFR与ALK突变可能对疗效有影响；除帕博利珠单抗研究中采用PD-L1阳性表达作为入组条件外，其他研究评估PD-L1对结果的影响都是采用回顾性分析方法； PD-1/PD-L1抑制剂是否能像抗血管生成治疗一样在耐药之后继续使用。根据上述研究设计中存在的缺憾，结合中国非小细胞肺癌患者特点，即EGFR、ALK突变患者比例高达30%～40%，在肺腺癌中甚至高达60%，因此 CheckMate078研究首先非常明确地将这类患者排除入组。第二，CheckMate078研究将PD-L1表达作为前瞻性的分层因素。第三，增加治疗失败时间（TTF）作为第二研究终点之一，主要是观察免疫治疗疾病进展之后继续应用还能否获益。这三个特点是CheckMate078研究有别于其他研究之处，在此要感谢BMS公司，在研究设计之初提出这些修改意见后，给予的大力支持。CheckMate078研究结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂在中国肺鳞癌患者的疗效特别好，单药总生存超过1年，达到12.9个月，而在其他研究中只有9个月，这提示中国肺鳞癌非常适合纳武利尤单抗治疗。
第一届BMS肺癌免疫治疗高峰论坛成功举行，最后请两位教授谈谈对于本次会议的寄语及期许。
吴一龙教授：BMS是免疫治疗的倡导者，拥有重磅产品。会议的目的在于总结目前的知识，并在此基础上讨论如何更好地推进与发展。免疫治疗无论是在中国还是在全球，都是很新的治疗手段，个人希望能有更多类似的会议召开。会议内容设计上应倾向于在某个时间段内，相对集中讨论某些主题，经过充分讨论辩论后，形成一些主题或共识，并将其传递给更多的医师和患者，对临床实践产生正面的推动作用，这样会议才更为成功并有意义。
陆舜教授：BMS是肺癌免疫治疗领域的先行者，在纳武利尤单抗于中国上市近一年之际举办肺癌免疫治疗高峰论坛是非常恰当的，因为中国临床医师已累积了很多自己的临床经验，通过会议的交流，思想的碰撞，数据和临床实践经验的分享，可以获得更大的提高。更重要的是希望通过会议的形式，围绕某个主题集思广益，形成共识，以更好地促进免疫治疗在中国的应用，直接结果就是更多患者获益、更多医师获益，有利于真实世界中更好地积累经验和数据，最终推动中国肺癌免疫治疗的进步。希望BMS的肺癌免疫治疗高峰论坛能坚持下去，通过若干年的不懈努力，持久地推动中国免疫治疗的发展。
