小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）约占肺癌的15%，恶性程度高，侵袭性强，尽管其对放化疗比较敏感，但极易发生耐药且复发率高，后期治疗效果欠佳[1]。随着免疫治疗的兴起，SCLC终于迎来了希望。
一线治疗：KEYNOTE-604折戟、IMpower133奠定免疫治疗地位
在Ⅲ期临床试验KEYNOTE-604研究中，帕博利珠单抗联合化疗（依托泊苷+铂类药物）治疗ES-SCLC，无进展生存期（PFS）显著提高，但总生存期（OS）并未有统计学意义上的改善[2]。与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI：0.61-0.91）。但是OS结果没有达到统计显著水平（HR=0.80，95% CI：0.64-0.98）。ES-SCLC的免疫治疗是否就此折戟？
2018年世界肺癌大会（WCLC）公布了IMpower133研究结果[3]，显示阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期（ES）SCLC，PFS以及OS均取得了阳性结果，这是近30年来ES-SCLC一线治疗的首次重大突破，也让免疫治疗成为SCLC治疗中最闪亮的希望之星。
2019年WCLC报道了CASPIAN研究[4]，在ES-SCLC的一线治疗上，免疫联合化疗再次取得了阳性结果。CASPIAN研究进一步验证了免疫联合化疗对于ES-SCLC的生存获益，并再次巩固了PD-L1抑制剂联合化疗在ES-SCLC一线治疗领域不可动摇的地位。
IMpower133与CASPIAN这两项研究在ES-SCLC免疫治疗领域引人瞩目。这两项研究有哪些区别呢？
研究设计
IMpower133是一项Ⅲ期双盲、随机对照研究，研究纳入403例患者，分别给予阿替利珠单抗+EC方案（依托泊苷+卡铂）4个周期诱导化疗，序贯阿替利珠单抗维持治疗（201例）或EC方案+安慰剂治疗（202例），序贯安慰剂维持治疗，直至疾病进展或失去临床获益。主要研究终点为OS和PFS。
CASPIAN研究为全球多中心Ⅲ期随机开放标签对照研究，纳入了未经治的ES-SCLC患者，随机分为三组进行治疗，主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）等。
从两项研究设计来看，CASPIAN是开放标签研究，而IMpower133研究采用双盲设计、安慰剂对照，对比之下IMpower133研究尽可能避免了偏倚，让免疫联合化疗与化疗的比较更加可行，同时IMpower133研究还采用OS和PFS双终点设计，增加了研究的难度。
表1 CASPIAN vs IMpower133 入组患者基线对比
治疗获益
两项研究分别通过不同细节解释了免疫联合化疗在ES-SCLC 一线治疗的地位和作用，其获益情况如何呢？
IMpower133研究中，主要研究终点中位OS两组分别为12.3个月 vs 10.3个月（HR=0.70）；12个月OS率分别为51.7% vs 38.2%，阿替利珠单抗联合化疗组OS较对照组延长了2个月，可降低30%死亡风险。PFS获益两组有显著性差异（5.2个月 vs 4.3个月）。
可以说 IMpower133 研究打破了化疗统治ES-SCLC一线治疗格局，建立免疫联合化疗作为ES-SCLC 一线治疗的新标准。基于IMpower133研究卓越的研究结果，阿替利珠单抗在中国和欧美等国家已获批上市。
图1 IMpower133 研究OS结果
CASPIAN研究获益情况如何呢？结果显示，与单用化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗能提高患者的OS。但度伐利尤单抗联合化疗组较化疗组未能延长患者中位PFS（5.1个月 vs 5.4个月，HR=0.78）。
图2 CASPIAN研究PFS结果
从治疗获益来看，IMpower133研究的共同主要研究终点为OS和PFS，其中OS获益显著，PFS获益两组有显著性差异，而CASPIAN研究PFS无显著差异。
安全性
安全性方面，两个研究对于免疫相关不良事件（irAE）定义不一致，所以irAE发生率存在一定差异。
两研究对于irAE的定义：
IMpower133：Immune-related AEs were defined using MedDRA Preferred Terms that included both diagnosed immune conditions and signs and symptoms potentially representative of immune-related events， regardless of investigator-assessed causality。
CASPIAN：An event that is associated with drug exposure and consistent with an immune-mediated mechanism of action， where there is no clear alternate aetiology and the event required treatment with systemic corticosteroids or other immunosuppressants and/or， for specific endocrine events， endocrine therapy; majority of immune-mediated AEs were low grade and thyroid related。
IMpower133研究irAE定义为观察到与免疫相关的AE，全身特殊不良事件（AESIs）发生率通过MedDRA数据库评估，3/4级AE与irAE分别为67.2% vs 63.8%，39.9% vs 24.5%，irAE常见为1-2级皮疹（发生率2%）。（由于133研究是双盲对照研究，所以对照组也有部分AE被研究人员认为是免疫相关AE。）
CASPIAN研究irAE定义为需要全身激素处理的免疫相关AE，3/4级AE与irAE分别为61.5% vs 62.4%，19.6% vs 2.6%。
两研究对于irAE的定义主要在于是否需要全身皮质类固醇激素处理，从对irAE的定义来看，IMpower133研究更加谨慎、客观。
二线及二线后治疗，喜忧参半
在ES-SCLC的二线免疫治疗领域，众多研究却铩羽而归。
CheckMate331研究探索了纳武利尤单抗与化疗在ES-SCLC二线治疗的疗效[5]。研究纳入569例患者，56%为铂类敏感复发患者。研究结果显示，其主要研究终点OS为阴性结果（7.5个月 vs 8.4个月， HR=0.86， 95% CI： 0.72–1.04， P=0.11），纳武利尤单抗组的PFS数值甚至更差（1.4个月 vs 3.8 个月; HR=1.41， 95% CI： 1.18–1.69），两组之间ORR相似（13.7% vs 16.5%）。
CheckMate 032研究评估了复发性SCLC患者三线或以上纳武利尤单抗单药治疗的疗效和安全性[6]。主要研究终点为ORR。研究结果显示纳武利尤单抗单药用于复发性局限期或广泛期SCLC可以取得11.9%的ORR，中位缓解持续时间（mDOR）为17.9个月。纳武利尤单抗实现了SCLC三线免疫治疗突破。
KEYNOTE-158研究评价了帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，纳入了包括SCLC在内的11个癌种患者[7]。结果显示，帕博利珠单抗治疗晚期SCLC的总体ORR为18.7%，其中PD-L1表达阳性患者ORR为35.7%。PD-L1表达阳性患者中帕博利珠单抗单药治疗观察到PFS和OS的改善。
KEYNOTE-028/158这两项研究汇总分析结果显示[8]，帕博利珠单抗对先前接受二线及以后治疗的ES-SCLC患者显示出良好的抗肿瘤活性，83例三线及以后治疗患者的OS达到7.7个月，大部分患者的DOR超过18个月，表现出持续应答，进一步推进了帕博利珠单抗在ES-SCLC三线及以后治疗中的应用。
目前，在SCLC免疫联合治疗的探索中，多种联合治疗方式的研究正在进行中，部分研究已经取得一定疗效。未来，我们还需要进一步探索，期待免疫治疗为患者带来更多生存获益。
参考文献
[1] 于涛，钟殿胜，小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志，2018，21(12），918-920
[2]Keytruda misses key lung cancer survival endpoint.PharmaTimes online，2020.1.7.http：//www.pharmatimes.com/news/keytruda_misses_key_lung_cancer_survival_endpoint_1321706
[3] Horn L， Mansfield AS， Szczesna A， et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med， 2018. doi： 10.1056/NEJMoa1809064
[4]Durvalumab ± Tremelimumab in Combination With Platinum Based Chemotherapy in Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (CASPIAN) (CASPIAN).https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03043872
[5] Bristol-Myers Squibb Announces Phase 3 CheckMate -331 Study Does Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival with Opdivo Versus Chemotherapy in Patients with Previously Treated Relapsed Small Cell Lung Cancer
[6] Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent Small Cell Lung Cancer： CheckMate 032. Journal of Thoracic Oncology Oct， 2018
[7] Diaz L， Marabelle A， Kim TW， et al. Efficacy of pembrolizumab in phase 2 KEYNOTE-164 and KEYNOTE-158 studies of microsatellite instability high cancers. Ann Oncol， 2017， 28： v128-v129. doi： 10.1093/annonc/mdx367
[8] Chung HC，Piha-Paul SA，Lopez-Martin J，et al.Pembrolizumab after two or more lines of prior therapy in patients with advanced small-cell lung cancer (SCLC)：results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies[R/OL].AACR 2019，abstract CT073