2019年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日-14日在美国盛大举行。 本次会议发布了哪些乳腺癌领域的重要研究结果，又将对乳腺癌的临床治疗带来怎样的改变？来随我一起先睹为快吧！
HER2靶向治疗
PD4-07.
曲妥珠单抗/帕妥珠单抗固定剂量复方皮下制剂治疗HER2阳性早期乳腺癌：一项III期多中心、开放性、随机双臂研究FeDeriCa的主要分析结果
背景：与曲妥珠单抗（H）+化疗（CT）相比，静脉注射帕妥珠单抗(P IV)+曲妥珠单抗(H IV)联合化疗(CT)可改善HER2阳性乳腺癌患者的结局。现研发出一种新型的皮下(SC)制剂，首次将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与重组人透明质酸酶结合。这种即用型固定剂量复方制剂(PH FDC)的给药方式为大腿皮下注射5-8分钟。III期HannaH研究业已明确了H SC的剂量，Ib期研究(NCT02738970)确定了P SC的剂量。本研究报告了来自FeDeriCa的首个结果，该研究在接受新辅助-辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者中，比较了这一新型SC PH FDC与H IV+P IV的药代动力学、有效性和安全性。
方法：经中心确认的HER2阳性侵袭性乳腺癌患者（肿瘤>2cm，或淋巴结阳性；II-IIIC期）以1：1的比例随机接受8个周期的H IV（负荷剂量8mg/kg，维持剂量6mg/kg）+P IV（负荷剂量840mg，维持剂量420mg）联合化疗（A组）或PH FDC（负荷剂量：P SC1200mg、H SC600mg，维持剂量均为600mg）联合化疗（同A组）（第5-8个周期，q3w)（B组）的新辅助治疗。
化疗方案是研究者选择的4个周期剂量密集型多柔比星+环磷酰胺q2w→4个周期紫杉醇qw（共计12周），或者4个周期多柔比星+环磷酰胺q3w→4个周期多西他赛q3w。术后，患者按照随机分组继续接受抗HER2治疗、完成18个周期的疗程。
研究的主要目的是观察第8周期给药前PH FDC中P的血清谷浓度(Ctrough)相较于P IV的非劣效性[几何均值比（GMR）90%置信区间（CI）下限的NI界值：≥0.8]。关键次要目的是比较第8周期给药前PH FDC中H与H IV血清谷浓度的NI、乳腺和腋窝的总体病理学完全缓解率（ypT0/is，ypN0；tpCR）以及安全性[主要心脏事件定义为心力衰竭（纽约心脏协会NYHA III+IV级）伴显著左心室射血分数（LVEF）下降、心源性死亡；次要心脏事件定义为经确认的LVEF自基线下降10%∽50%]。
结果：自2018年6月14日至2018年12月24日，在122个研究中心对500例患者进行了随机化。截至2019年7月4日，A组和B组分别有242例患者(96.0%)和234例患者(94.4%)完成了新辅助治疗。两治疗组的基线时人口统计学特征和疾病特征较为均衡。
该研究达到其主要终点：P GMR为1.22(90%CI 1.14-1.31)，90%CI下限高于预设的NI界值0.8。H GMR为1.33(90%CI1.24-1.43)，符合NI标准（见下表）。两组的tpCR率相当[A组59.5%（95%CI 53.2-65.6）;B组59.7%（95%CI 53.3-65.8）]，与其他P+H联合化疗研究的结果相似。两组包括心脏安全性在内的总体安全性相似，安全性与其他P+H联合化疗研究的结果相符。
结论：该研究证实，SC PH FDC第8周期给药前的P+H血清谷浓度非劣于P IV+H IV，且有效性及安全性相当。PH FDC为HER2阳性乳腺癌患者提供了一种更快捷、更简单的P+H给药方式。
PD10-02.
ATEMPT研究(TBCRC033)：T-DM1 vs. 紫杉醇+曲妥珠单抗(TH)辅助治疗患者报告结果
目的：ATEMPT试验旨在确定辅助T-DM1（每3周一次，持续1年）治疗I期HER2阳性乳腺癌的耐受性是否优于TH（紫杉醇每周一次×12周+1年曲妥珠单抗）。比较了两种治疗方法随时间的患者自评结果(PRO)，包括生活质量(QOL)、特定症状和工作效率。
方法：患者随机(3：1)接受T-DM1或TH治疗，并在开始治疗后基线（第1天）、第3周、第12周以及第6、12和18个月完成PRO评估。调查包括FACT-B、患者神经毒性调查问卷(PNQ)、鹿特丹症状检查表(RSCL)、脱发患者评估、工作效率和活动障碍问卷：特定健康问题(WPAI：SHP)。
结果：469/497(94%)例患者（363例接受T-DM1治疗，106例接受TH治疗）在任意时间点完成调查，范围从基线时的100%至18个月时的79%。中位年龄为56岁（23-85）。在QOL和其他相关症状方面，各组随时间出现不同的恶化和恢复模式。
与T-DM1组相比，TH组的平均总FACT-B评分显著较低，这表明从基线期到12周时QOL较差（每个时间点p<0.001）；6个月和12个月时两组的平均评分相似，18个月时TH组再次显著偏低。TH组12周时的相对于基线平均变化最大和总体FACT-B评分最低。
在接受T-DM1治疗的患者中，中度至重度感觉神经病变在12周时为8%，在18个月时达到最高水平15%。相比之下，接受TH治疗的患者中，中度至重度感觉神经病变在12周时为35%，18个月时为26%（12周时p<0.001，18个月时p=0.018）。T-DM1组的第12周脱发率为13%，TH组为77%(p<0.001)。
基线、3周和12周时TH组的平均躯体症状痛苦较大，1年时T-DM1组的平均躯体症状痛苦较大，TH组在12周时报告的症状痛苦最大。入组时两组的心理痛苦都最大，但TH组在基线、12周和18个月时显著大于T-DM1组（6个月和12个月时两组相似）。
两组对活动水平损害的影响有限。12周时TH组的就业比率最低（TH组49%，T-DM1组61%，p=0.074），3周和12周时健康治疗导致的工作时间缺失百分比、工作时损伤百分比、总体工作损伤百分比和活动损伤百分比存在显著差异，均有利于T-DM1组。
结论：接受T-DM1与TH治疗的I期HER2阳性乳腺癌患者之间的PRO存在差异。T-DM1治疗患者的生活质量较好，神经病变和脱发较少，工作效率较高，尤其是在治疗的前12周，更重要的是，差异在长期随访中是持续存在的。
P5-06-02.
HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗加抗HER2治疗后的病理学完全缓解(pCR)和预后
背景：达到pCR（乳房和腋窝）对早期乳腺癌患者的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)具有很强的预后意义(Cortazar 2014)，调节治疗可改善未实现pCR的HER2阳性疾病患者的长期结局(Von Minckwitz 2019)。我们试图在含化疗加抗HER2治疗的新辅助系统性治疗后达到和未达到pCR的患者中，研究EFS和OS的预后因素。
方法：使用了来自11项HER2+早期乳腺癌新辅助治疗试验中随机分配的3710例患者的个体数据，这些试验入组的患者数量均≥100例，具有可用的pCR、EFS和OS数据，且随访时间≥3年。我们分别针对激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病，达到pCR(pCR+; ypT0/is，ypN0)和未达到pCR(pCR-)的患者，使用分层（按试验和治疗）Cox模型评估基线临床肿瘤大小(cT)和临床淋巴结状态(cN)作为预后因素。
结果：观察组患者的治疗效果明显优于对照组，差异具有统计学意义(p<0.05)。总体中位随访时间为61.2个月。该表根据HR和pCR显示了OS（5年OS率）的风险比和5年Kaplan-Meier估计值。观察到的EFS结果相似。在大多数亚组中，包括pCR+患者中，cT(1-2 vs. 3-4)和cN(cN- vs. cN+)是OS的独立预后因素。
结论：这些结果证实了达到pCR的患者比没有达到pCR的患者具有更好的长期结局，而且传统的不良预后特征，如肿瘤大小和淋巴结状态，即使在pCR后仍然是重要的，没有明确的证据表明，在达到pCR的患者与未达到pCR的患者中，不利特征（cT3-4或cN+）的相对影响是不同的。
P4-10-11.
PIK3CA状态是PI3K/AKT/mTOR信号通路靶向药物治疗获益的预测因素：一项随机试验的荟萃分析
背景：已经开发出许多不同PI3K/AKT/mTOR通路的靶向药物。尽管这些通路发生突变很常见，但大多数的乳腺癌随机试验都是在未选择激活通路的患者中进行的。这里探索了PIK3CA和AKT突变在以这些信号通路为靶点的药物随机试验中的预测价值。
方法：我们在PubMed中检索以PI3K/AKT/mTOR信号通路为靶点的药物在转移性乳腺癌中的随机试验。合格的研究需要根据肿瘤标本或循环肿瘤DNA中PIK3CA或AKT状态的存在与否来报告疗效数据。在PIK3CA或AKT突变型和野生型组中，获取无进展生存期(PFS)的风险比(HR)，并使用通用反向方差和随机效应模型进行荟萃分析。根据实验药物的作用机制进行敏感性分析。
结果：在确定的15项研究中，10项研究（包括3615例患者）符合分析条件。研究包括泛PI3k抑制剂(n=5)、α特异性PI3k抑制剂(n=1)、AKT抑制剂(n=2)和mTOR抑制剂(n=2)。大约38%的患者有PIK3CA或AKT突变。与野生型相比，PIK3CA或AKT突变患者使用PI3K/AKT/mTOR信号通路靶向药物可显著延长PFS (HR=0.61， 95%CI：0.50-0.75 vs HR=0.83， 95%CI：0.67-1.02， p=0.04)。在敏感性分析中观察到类似结果（见表）。
结论：
靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物在乳腺癌中的获益似乎仅发生在PIK3CA或AKT突变的患者中。这些药物未来的试验应仅在这些的患者中进行。
PD5-10.
免疫标志物对HR+/HER2+早期乳腺癌患者接受新辅助降阶T-DM1或曲妥珠单抗联合/不联合内分泌治疗的应答的影响：WSG-ADAPT-HER2+/HR+试验的子项目
背景：在高度异质性HER2+乳腺癌患者中，pCR(ypT0/is/ypN0)与改善预后相关。前瞻性、II期、三臂、新辅助治疗WSG HER2+/HR+试验(ADAPT-TP)显示，4 x T-DM1+/-ET后的pCR率约为41.0%，曲妥珠单抗+ET后的pCR率为15%。
ADAPT-TP的预设分析显示了一些对pCR有影响的生物标志物，如PIK3CA突变状态、HER2富集亚型（通过PAM50分析）、Bcl-2和最显著的免疫生物标志物（如CD8/肿瘤中心）。尤其是，在基线和/或一个周期(3w)的新辅助治疗后，较高的CD8蛋白表达水平有利于pCR。此外，CD8和PDL1动态是早期治疗应答的指标，动态应答本身有利于pCR。免疫生物标志物的影响表明，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)可作为降阶抗HER2治疗的预测标志物，尤其是T-DM1。
方法：对基线(TIL-0)和第3周(TIL-3)获得的组织进行半定量、3次TIL测量。在每个时间点，使用三次测量的中位数进行分析。通过免疫组化(IHC)检测两个时间点基线时的mRNA获得CD8和PD-L1表达测量值。使用logistic回归、秩相关、t和卡方统计分析半定量TIL-0 / TIL-3水平与pCR以及其他临床/病理检测之间的关联。
结果：TIL-0和TIL-3分别在355/375例和301/375例随机化患者中可用。TIL-0、TIL-3和TIL-动态（从TIL-0增加到TIL-3）与CD8和PD-L1（包括动态）和临床因素（肿瘤大小、淋巴结状态、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态、分级、患者年龄、Ki67和绝经状态）的关联显示了一些显著的相关性：在两个时间点，TIL-0和TIL-3均与CD8（中心，而不是侵袭性边缘）和PD-L1的IHC测量值至少中等程度相关。在第2周期，TILs和CD8的相关性很强，尤其是T-DM1组（r=0.7，p<0.001)。mRNA的CD8与TIL-0中等相关。在两个时间点，临床因素与TILs之间的相关性均较弱。
这些影响pCR的已知因素提示TILs可能与pCR直接相关；使用标准化TIL-0的logistic回归分析显示，在T-DM1组中TIL-0的pCR比值约为1.4，但在整个队列中并非如此。尤其是，接受T-DM1治疗且TIL0为40%（约8%）的患者的pCR为70%，而其他患者的pCR为40%（p=0.016)。我们观察到在T-DM1治疗期间TILs的动态增加约10%。然而，这些动态增加和TIL-3均与pCR无显著相关性（与第2周期CD8蛋白表达相反）。
解释：据我们所知，这些是关于接受降阶抗HER2治疗的HR+/HER2+乳腺癌患者中TIL和TIL动态预测价值的首个前瞻性数据。在接受T-DM1治疗的患者中，非常高的TIL水平(>40%)与极好的pCR率之间70%相关。然而，与TIL相比，CD8表达和CD8动态变化对降级治疗的有效性具有更强的预测性，尽管基线和/或治疗中的TILs作为非选择性HER2+乳腺癌患者的改善预后以及提高对（双重）抗HER2治疗（联合或不联合化疗）的敏感性的标志物具有良好的数据。在得出关于TILs在早期HER2+乳腺癌患者中的临床影响的最终结论之前，需要进一步研究静态和动态免疫标志物（根据HR+和HR-/HER2+亚型）。
内分泌治疗
GS4-01.
已完成辅助AI（芳香酶抑制剂）治疗的绝经后/HR阳性乳腺癌患者继续来曲唑强化内分泌辅助治疗-NSABP B-42研究10年随访结果
背景：NSABP-B42研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在探索对于已完成5年内分泌治疗的患者，继续5年来曲唑强化内分泌辅助治疗是否可以改善无病生存（DFS）。该研究共纳入3966例绝经后I-III期HR阳性乳腺癌患者（AI起始治疗5年或他莫昔芬起始治疗≤3年序贯AI治疗共5年后无疾病复发），随机给予来曲唑2.5 mg/d或安慰剂强化内分泌辅助治疗5年。起初分析发现，5年来曲唑强化辅助治疗未改善DFS和OS，但是来曲唑强化辅助能够改善无乳腺癌间期和远端复发率。此次报道更新了10年随访结果。
方法：按照淋巴结状态，既往他莫昔芬治疗史，和基线期DEXA-T（骨密度）评分（＞-2.0，≤-2.0）进行分层。主要研究终点是DFS，次要终点包括OS、BCFI（复发或者发生对侧乳腺癌事件）、骨质疏松骨折（OF）事件等 。疗效差异通过分层Log检验和Cox风险模型评估，显著性差异预设为0.05。
结果：
DFS：中位随访时间为9.3年。与安慰剂组比较，来曲唑显著改善DFS，使复发风险下降16%（HR=0.84; 95% CI 0.74-0.96; p=0.011）。并且，基线期骨密度评分≤2（HR=0.63; 95% CI 0.49-0.82）和＞2（HR=0.93; 95% CI 0.80-1.09）的患者，来曲唑辅助治疗获益明显不同（p=0.013）。另外，与安慰剂组比较，来曲唑组使BCFI风险显著降低26%，远端复发风险显著降低29%。
OS：来曲唑组与安慰剂组无显著性差异(HR=0.97， 95% CI 0.82-1.16; p=0.77)。
安全性：较安慰剂组，来曲唑组未显著增加至发生OF的时间和总体动脉血栓发生率。
结论：较安慰剂组，5年来曲唑强化辅助显著改善了DFS，但OS仍未达到显著性差异。与既往结果相同的是，来曲唑显著降低了BCFI和远端复发发生风险。
GS4-03.
利用CTS5评估来自TAILORx 研究的HR阳性/HER2阴性和淋巴结阴性患者的远端复发风险
背景：CTS5是一套临床病理学测算工具（淋巴结状态、肿瘤大小、分级和年龄），用来评估激素受体阳性，绝经后女性乳腺癌患者5年内分泌治疗后远端复发风险。CTS5是以ATAC(阿那曲唑、他莫昔芬，单药或联合用药)研究为训练集创建的(n=4735)，并以BIG 1-98研究为验证集(n=6711)验证其有效性。此次报道旨在验证CTS5是否能够评估参与TAILORx临床研究的患者辅助治疗后5年的远端复发风险。
方法：10273例ER阳性，HER2阴性和淋巴结阴性患者被招募到TAILORx研究，根据复发风险评分和治疗方案（内分泌治疗或者化疗-内分泌治疗），随机分为4组。主要研究终点：远端复发；根据化疗情况进行分层。Cox风险模型被用来评估CTS5的作用，K-M曲线被用来评估9年远端复发风险。
结果：
5年辅助治疗后中位随访时间是2.9年，相比较其他三组，D组（RS 26-100， 化疗-内分泌治疗）CTS5 预测效能更高（中位 CTS5 3.09 vs. 2.82， P<0.001）。总体而言，CTS5能够高度预测化疗组的晚期远端复发风险（见表）。
根据CTS5评估，5385例患者（72.9%）被分到低度风险组，1836 例患者（25.0%)）被分到中度风险组，132 例患者（2.1%）被分到高度风险组。然后根据分组情况：CTS5不能评估A组（RS 0-10，内分泌治疗）晚期远端复发风险，但能够高度预测B组（RS 11-25，内分泌治疗）和C组（RS 11-25， 化疗-内分泌治疗）以及D组（RS 26-100，化疗-内分泌治疗）的晚期远端复发风险（见表）。
CTS5能够高度预测≥50岁患者的晚期远端复发（HR=1.78 (1.48-2.14)， P<0.0001），但是对于＜50岁患者的预测效能较小（HR=1.35 (1.01-1.82)， P=0.046）。
结论：TAILORx研究中ER阳性，HER2阴性，淋巴结阴性患者RS评分为0-25（内分泌治疗）的晚期远端复发风险较低，远端复发率为3.1％（2.4-4.0），RS评分为11-100（化疗-内分泌治疗）的晚期远端复发率为3.8％（2.9-4.8）。证实CTS5能够评估来自TAILORx研究患者的晚期远端复发风险，特别是对于50岁以上患者和/或RS（11-100）视为中度或高风险的患者。但对于仅接受5年内分泌治疗的≤50的患者，CTS5对晚期远端复发的预测效能较差，因此，将CTS5应用于更年轻的患者之前，需进一步探索和评估。
参考文献
[1]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1977
[2]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1943
[3]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1420
[4]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1233
[5]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1989
[6]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1916
[7]https：//www.abstractsonline.com/pp8/#！/7946/presentation/1918
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