近年来，肺癌少见靶点越来越受到关注，各种研究如火如荼地开展，并取得了突破性的进展。
少见靶点突变通常是指发生率少于5%的驱动基因突变[1]。近年来，随着分子检测技术的发展，越来越多的非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点被人们发现，诸如EGFR 20号外显子插入突变（exon20ins）、ROS1融合、MET14号外显子跳跃突变、BRAF突变等少见靶点突变的进展迅速，各种新药相继研发并上市，临床治疗选择不断丰富。目前，9个少见靶点突变已有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，其中6个少见靶点突变已有中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的药物。NSCLC少见靶点突变治疗药物的可及性越来越高，患者的生存时间也得以显著提升。
2022年11月12日，在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会少见靶点专场上，我国肺癌领域的多位专家相聚云端，针对不同的少见靶点突变NSCLC，分享最新诊疗进展，并展望未来发展方向。本文特撷取精华内容，以飨读者。
EGFR exon20ins突变
EGFR exon20ins突变是EGFR少见突变中最常见的类型，其结构和特性与EGFR敏感突变不同，对一代/二代/三代EGFR-TKI均不敏感，化疗和免疫治疗同样效果不佳，患者预后更差，生存获益短。所幸的是，目前已经有两款药物获得FDA批准用于EGFR exon20ins突变NSCLC，其中Amivantamab是一款同时靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物，而Mobocertinib是一款针对EGFR/HER2靶点的小分子TKI药物。此外，TKI类药物舒沃替尼和CLN-081也在多项研究中显示出良好的应用前景。遗憾的是，目前国内尚无药物获批用于EGFR exon20ins突变NSCLC。同时，针对EGFR exon20ins突变一线治疗选择、全程优化管理等问题仍需进一步解答。
ALK融合突变
ALK阳性在晚期NSCLC中的发生率约为3%~5%，而且由于此类患者的预后通常较好，被称之为“钻石突变”[2]。目前，我国已经有多款ALK-TKI可及，包括一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼，以及三代洛拉替尼。日益丰富的治疗选择为患者带来了长期生存的希望，但目前临床用药仍存在诸多挑战，比如一代/二代/三代ALK-TKI如何排兵布阵、如何应对三代ALK-TKI耐药、ALK-TKI能否前移至新辅助/辅助治疗、如何优化联合治疗方案等问题，亟需进一步探索。
ROS1融合突变
ROS1融合突变在中国NSCLC患者中发生率为2%~3%[3]。目前克唑替尼和恩曲替尼均已获得FDA和NMPA批准用于ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗。其中克唑替尼已经在国内获批多年，临床用药经验丰富，而恩曲替尼于2022年在国内获批，具有较好的血脑屏障穿透能力。两者均为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的一线优选方案[4]。
目前关于ROS1抑制剂耐药的探索主要集中在克唑替尼。一项研究在18例肺癌患者中对克唑替尼治疗后耐药机制进行了探索，结果发现仅28%（n=5）的患者发生ROS1继发性耐药突变，其中最常见的是G2032R；在未发生继发性耐药突变的72%（n=13）患者中，观察到多种基因共突变，包括MET、ALK和EGFR等[5]。
此外，塞瑞替尼、洛拉替尼、Taletrectinib、布格替尼和Repotrectinib也在探索用于ROS1融合突变，期待更多研究结果的公布。
RET融合突变
RET融合突变在NSCLC中的发生率为1.4%，其中KIF5B、CCDC6是常见的融合伴侣，占比超过70%[6]。RET融合突变常见于腺癌、年轻、无吸烟史的人群中，且存在TP53共突变的比例（37.7%）较高[6]。目前高选择性RET-TKI普拉提尼和塞普替尼均已获得FDA和NMPA批准上市，开启了RET融合NSCLC靶向治疗的新篇章。RET-TKI的潜在耐药机制目前尚未完全阐明，初步探索显示旁路突变更多，如MET或KRAS扩增，而继发性突变相对较少[7]。同时，RET-TKI抑制剂耐药后的处理模式仍需进一步探索，目前临床上可适当参考EGFR-TKI类药物耐药后的治疗模式。
NTRK融合突变
NTRK融合是泛肿瘤的驱动突变，多种肿瘤中都可以检测到，其中NSCLC中发生率为0.1%[3]。由于NTRK融合复杂，在筛查时可选用免疫组织化学（IHC）的方法，后续采用二代测序（NGS）方法（首选RNA-NGS）验证。
值得一提的是，NTRK融合阳性的NSCLC患者更容易发生中枢神经系统（CNS）转移。目前在中美均已获批上市两款NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼均具有较好的全身和颅内疗效。数据显示，在NTRK融合阳性NSCLC患者（n=10）中，恩曲替尼治疗的由盲态独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（OR）R为70%；在基线CNS转移患者（n=6）中，2例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR）[8]。而拉罗替尼治疗的NTRK融合阳性NSCLC患者（n=40），研究者评估的ORR为73%；在在基线CNS转移患者（n=8）中，ORR为63%，5例患者PR[9]。
MET14号外显子跳跃突变
MET14号外显子跳跃突变作为NSCLC患者的一种重要驱动基因，在NSCLC中的发生率为3%~4%[10]。目前已经多款MET-TKI获批用于MET14号外显子跳跃突变，其中赛沃替尼是我国目前*唯一获批上市的高选择性MET-TKI。研究显示，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的ORR为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为12.5个月[11，12]。
Capmatinib和Tepotinib已获得FDA批准，但在国内尚未获批。II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%[13]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者中的ORR为67.9%，在经治患者中的ORR为40.6%[14]。此外，双特异性抗体Amivantamab也显示出一定的抗肿瘤活性。
HER2突变
HER2受体二聚化激活下游信号通路PI3K/AKT/mTOR和MEK/ERK通路，参与细胞增殖、分化和迁移。HER2突变在肺腺癌患者中发生率约为2.4%[15]，通常发生在酪氨酸激酶域18-21号外显子，其中20号外显子插入最常见。而且，HER2突变通常与NSCLC中的EGFR/KRAS/ALK突变相互排斥，在腺癌中更常见，并以不吸姻者及女性居多。针对HER2突变的NSCLC患者，传统化疗的效果不佳，患者预后较差。靶向药物主要有抗体偶联药物（ADC）和TKI类药物，并且已经展现出较好的应用前景，不过目前国内尚无靶向药物获批。
BRAF V600E突变
BRAF能够激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进肿瘤细胞生长、生存和增殖。在中国NSCLC中，BRAF突变频率为1.78%，其中BRAF V600E是最常见的BRAF突变，占BRAF突变的36%[16]。BRAF V600E多发生在肺腺癌，且易发生远处转移，与不良预后相关。
达拉非尼+曲美替尼组合疗法已在国内获批用于治疗BRAF V600突变阳性NSCLC患者。在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAF V600E突变阳性NSCLC的研究结果显示，中位随访时间为5个月，IRC和研究者评估的ORR均为75%，中位DoR、PFS和OS尚未达到[17]。
KRAS G12C突变
中国NSCLC患者中KRAS突变的发生率为12.1%，其中G12C突变率最高，占29.6%[18]。KRAS突变是NSCLC的不良预后因子，化疗和免疫治疗的效果不佳。而且，由于传统的药理学策略很难筛选出直接的靶标药物，使KRAS突变长久以来被认为是“不可成药”靶点。随着靶向KRAS G12C的药物研发，打破了这一“魔咒”。2021年Sotorasib获得美国FDA批准上市，成为首个获批的KRAS G12C抑制剂。此外，Adagrasib也展现出相似的全身疗效和颅内抗肿瘤活性，有望成为第二个获批的KRAS G12C抑制剂，值得期待。
除了上述NSCLC少见靶点外，关于NRG1、CLIP1-LTK、KRAS G12D等靶点的研究也正在如火如荼地开展。让我们期待这些靶点也早日迎来新药获批上市，助力NSCLC精准治疗迈上新台阶。
*截至2022年11月23日
参考文献：
[1]Guo YJ， et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Onco Targets Ther， 2019， 12：10343-10360
[2]Chang GC， et al. ALK variants， PD-L1 expression， and their association with outcomes in ALK-positive NSCLC patients. Sci Rep. 2020;10(1)：21063.
[3]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）.
[4]NCCN Guidelines Version 5.2022， Non-Small Cell Lung Cancer
[5] Weng Y， et al. ROS1 resistance mutations and co-occurring genetic alterations to the ROS1 protein-tyrosine kinase inhibitors (crizotinib) in lung cancer. 2021 ESMO， Abs 1262P.
[6]Zhang K， et al. Clinical Characteristics and Molecular Patterns of RET-Rearranged Lung Cancer in Chinese Patients. Oncol Res. 2019;27(5)：575-582.
[7]Lin JJ， et al. Mechanisms of resistance to selective RET tyrosine kinase inhibitors in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020;31(12)：1725-1733.
[8]L. Paz-Ares， et al. Entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)： Integrated analysis of patients (pts) enrolled in STARTRK-2， STARTRK-1 and ALKA-372-001. 2019 ELCC， 1130.
[9]Drilon A， et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6：e2100418.
[10]Guo R， et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9)：569-587.
[11]Lu S， Fang J， Li X， et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations： a multicentre， single-arm， open-label， phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10)：1154-1164.
[12]Lu S et al. Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. 2022 ELCC， 2MO.
[13]Le X， et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC： Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice. Clin Cancer Res. 2022;28(6)：1117-1126.
[14]Jurgen Wolf， et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated， advanced NSCLC： Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021 ASCO， 9020.
[15]Wang R， et al. Comprehensive investigation of oncogenic driver mutations in Chinese non-small cell lung cancer patients. Oncotarget. 2015 Oct 27;6(33)：34300-8.
[16]Ai XH， et al. Mutation Profile of BRAF in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer Patients. 2021 WCLC， P59.07.
[17]Y. Fan， et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. WCLC 2022. EP08.02-052
[18]Chen H， et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med. 2022 Oct;11(19)：3581-3592.